脑微出血发病机制、流行病学、影像学表现及其临床意义

于永鹏，谭兰

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑小血管病变所致的、以微小出血为主要特征的一种脑实质亚临床损害[1]，属于脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的范畴。由于梯度回波（gradient-recalled echo，GRE）T2*加权成像（T2*-weighted imaging，WI)及磁敏感加权成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）的使用，进一步提高了检测率。CMBs已成为影响卒中后出血转化、预后和复发、造成认知障碍以及年龄相关能力丧失的重要危险因素，目前尚无有效的防治手段。本文重点对CMBs的定义及存在的争议、发病机制、流行病学、影像学表现及其临床意义进行综述分析并提出研究展望，以期为CMBs的相关研究提供启示。

1 CMBs的定义、诊断依据及其争议

当前关于CMBs的定义都是基于影像学表现进行描述的。CMBs的病理本质是脑内微血管破裂或渗漏所致的一种脑实质亚临床损害，出血后含铁血黄素、脱氧血红蛋白、铁蛋白等沉积在微血管周围。CMB在磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）GRE上表现为低信号圆形或类圆形的腔隙，多数定义为直径＜5 mm。CORDONNIER等[2]使用新的脑微出血量表（brain observer microbleed scale，BOMBS），把CMBs分为确定和不确定两类，为提高其诊断一致性，CMBs大小一般定义为≤10 mm。目前对CMBs的定义仍存在一些争议，主要集中在以下几个方面：①影像学与病理之间存在差距，未必存在一一对应关系。GRE的低信号区可以是出血，也可以是其他病理生理改变或者其他原因导致的伪影。②符合CMBs影像学表现的病灶并不一定代表急性或慢性脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH），也可能是血液退化产物如含铁血黄素沉积或是一种具有出血倾向的影像学表现。③影像学存在“图像浮散效应”，MRI上显示的CMBs病灶大小与实际病灶大小存在差距。针对上述争议性的问题，GREEBERG等[3]总结了当前关于CMBs的诊断共识：①T2*WI显示低信号；②病灶呈圆形或椭圆形而非线形；③T2*WI存在图像浮散效应；④常规T1WI及T2WI图像上无高信号表现；⑤至少有一半数量的低信号分布于脑实质；⑥排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管流空信号、气体等其他原因；⑦结合病史排除外伤所致弥漫性轴突损伤。

2 CMBs的发病机制

CMBs属于CSVD的范畴，不同类型CSVD的发病机制、危险因素及其临床意义是不同的，不同CSVD的类型也反映了小血管病变的不同层面和角度。CSVD是由多种原因导致的脑皮质下微小动静脉病变，主要引起腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）、脑白质损害、CMBs等病理学改变。与脑白质病变和LI等缺血性病变不同，CMBs以微小出血为主要特点。病理学研究发现，含铁血黄素或吞噬含铁血黄素的单核细胞沉积在变性的小血管周围[4]。许多研究显示，血管内皮细胞功能和血脑屏障损害导致小血管结构改变（血管壁增厚、结构破坏甚至最终破裂）和血管周围改变（水肿、周围间隙扩大、组织损害），可能是引发CSVD的重要初始因素[5-7]。CSVD通常伴有血脑屏障通透性异常，且有白质病变的患者血脑屏障通透性要高于皮质梗死患者[8]。血管内皮细胞受损后可表达多种细胞因子如血清细胞间黏附分子-l、C-反应蛋白募集单核细胞等从血管内迁移至受损部位，从而引发炎症反应参与CSVD的发生。

目前认为基因遗传因素参与了CSVD的发生、发展过程。Notch3基因突变引起伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical and leucoencephalophathy，CADASIL）[9]。多种相关基因的突变，如血管紧张素转换酶插入/缺失基因多态性、血管紧张素原基因多态性可通过影响内皮细胞功能促进CSVD的发生[10]。另外，内皮素-1、白细胞介素及肿瘤坏死因子等基因突变均可能与CSVD发生有关[11]。目前对于CMBs的遗传易感因素研究较少。2008年在冰岛一项大规模人群CMBs流行病学研究发现，APOEε4纯合子基因型与CMBs发生有关[12]。POELS等[13]研究进一步发现ApoEε4与脑叶CMBs密切相关。

3 CMBs流行病学特点

3.1 CMBs在脑血管病及健康人群中的发生率有研究显示CMBs的发生率为5.0%，亚洲人发生率为4.6%，非亚洲人发生率为5.3%[10]。不同类型的缺血性卒中和脑出血患者CMBs的发生率波动在19.4%～68.5%之间[14]。脑出血患者CMBs的发生率为38%～66%，脑梗死患者发生率为21%～26%，而在健康人群CMBs的发生率为5%～6%。CMBs广泛分布在皮质、皮质下、基底节区、丘脑、脑干及小脑等小血管分布丰富的区域[15]。CMBs的存在与否、数量多少及其分布区域与腔隙性梗死和白质疏松存在密切联系，提示它们之间可能存在共同的病理生理学机制。CMBs与脑出血的发生存在明显相关性。CORDONNIER等[16]的meta分析表明，CMBs发生率平均为60.4%，CMBs阳性患者继发脑出血的风险比CMBs阴性患者高7倍。CMBs被认为是脑梗死复发和出血性转化的危险因素[17]，SOO等[18]对908例缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者随访发现，基线CMBs个数与继发脑出血呈正相关，而再发缺血性卒中与CMBs无相关性。欧洲一项队列研究发现，伴CMBs的脑缺血患者复发缺血性卒中的风险高于再发出血性卒中，脑叶及深部脑组织CMBs可能是脑梗死复发的预测因素之一[18-19]。目前CMBs在脑梗死及脑出血预警中的作用尚无充分的循证医学证据，部分研究结果不一致，需要大样本的前瞻性研究加以证实。

3.2 CMBs在轻度认知功能障碍及阿尔茨海默病中的发生率 CMBs常常与脑白质损害并存，并且CMBs的数目与LI病灶数目、脑白质损害的严重程度呈正相关，而CMBs、LI及脑白质病变与卒中、认知及情感障碍、痴呆、步态异常及小便困难等疾病关系密切。CMBs在老年痴呆症患者中约占1/3，CMBs使轻微认知功能障碍患者进展为痴呆的风险增加了2倍[14]。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆的最常见类型，AD患者CMBs发病率为17%～32%[2]。近来研究表明，CMBs在AD患者中综合发生率为24%[20]。WERRING等[21]研究发现，CMBs与认知障碍有关，而且这种相关性独立于白质疏松和卒中亚型。在相对健康人群中，CMBs的存在及数量与认知功能亦存在显著相关性，其中注意力和计算力最易受到影响[22-23]。CMBs数量与AD的临床表现和生化指标密切相关，推测CMBs可能参与AD的病理过程，可作为早期诊断认知功能障碍的生物学标志[24-26]。有研究对CMBs的数量及部位与不同类型的神经变性性痴呆的关系进行探讨发现，额颞叶痴呆及皮质基底节变性患者的CMBs数量与对照组差异无显著性。在AD、路易体痴呆患者中CMBs主要分布于皮质及皮质下，在进行性核上性麻痹患者中CMBs主要分布于小脑齿状核和脑桥被盖部[27]。中国学者研究发现，CMBs对半球认知功能的影响是独立于其他神经系统疾病，与其他脑血管病危险因素并存[28]。目前认为，CMBs可能是由于阻断了皮质-皮质下联络纤维而对患者认知功能产生影响，其相关程度及影响范围尚待进一步研究明。AD病理改变的核心物质——淀粉样物质与CMBs可能存在密切的联系。目前，是淀粉样物质导致CMBs的发生，还是淀粉样物质导致CMBs从而促进了AD的发生，包括CMBs在内的脑小血管病与神经变性病之间联系如何，仍是将来神经病学重点探讨的方向和领域。

4 CMBs的影像学分布规律及其可能的机制

研究发现出血性卒中患者CMBs的发生率平均为68%，而缺血性卒中为40%，健康老年人检出率约为4.7%[3，29-30]。CMBs的好发部位依次为皮质及皮质下白质、基底核、丘脑及脑干、小脑，大多数患者CMBs可存在于脑内的多个部位。CMBs的分布在不同病因的卒中患者中可能存在差异。脑梗死患者CMBs分布依次为皮质下白质、丘脑、基底节、脑干、小脑，而脑出血患者CMBs多位于丘脑，其次为基底节区、皮层-皮层下区域和幕下区域。研究发现脑梗死患者MRI显示的位于基底核和丘脑部位的CMBs病灶和原发性脑内出血的位置相关[31-32]，提示CMBs的位置可能预示将来发生脑出血的部位。

5 CMBs的临床意义及其预警价值

5.1 CMBs对脑梗死复发及出血转化的预警作用 研究发现，CMBs与血管性痴呆、缺血性或出血性卒中复发、卒中相关死亡率有关[33-35]。CMBs被认为是反映脑小血管出血倾向的指标。伴CMBs患者自发性脑出血的风险似乎比复发风险更大。在亚洲和西方人群中CMBs在脑出血与缺血性卒中风险中的作用是不同的[36]。多变量Cox风险分析表明，CMBs仍然是卒中复发的独立预测因子，脑微出血可能是卒中复发新的预测因子[37]。

研究表明，CMBs是继发出血转化的重要危险因素，合并CMBs的急性卒中患者出血转化的发生率大大增加[38]。对于合并CMBs的急性脑梗死患者，溶栓是否会增加出血转化的发生率，目前国内外研究还没有定论，有学者认为，对于存在多发的CMBs患者，尤其是既往有多次卒中史患者，进行溶栓及抗凝治疗时应该谨慎，治疗前建议行SWI检查以了解脑实质CMBs数量及分布情况[38]。

5.2 CMBs对脑梗死溶栓、抗凝及抗血小板治疗决策的影响 前瞻性研究发现，当CMBs数目＞5个时，则需谨慎使用抗血小板药物[39]。服用阿司匹林1年以上的缺血性脑血管病患者CMBs检出率（40%）明显高于未服用阿司匹林的对照组患者（12%），提示CMBs可能是阿司匹林相关脑出血的危险因素[39]。因此，对于使用阿司匹林的人群，进行CMBs筛查对于评估恶性脑出血事件的发生风险具有重要的指导和预警意义。

目前，普遍认为CMBs增加了华法林相关脑出血的风险。LOVELOCK等[40]研究发现，CMBs增加了缺血性卒中华法林相关脑出血的风险。BENBASSAT等[41]发现，无论何种卒中亚型，存在CMBs的脑梗死患者在急性期服用阿司匹林是最优的治疗选择，抗凝药物则有较高的出血风险和死亡率。经过随访，CMBs与脑出血发生相关联。考虑CMBs与口服抗凝剂相关的ICH之间存在正相关，ICH增加可能与CMBs数量负荷增加有关[42]。因此，对于存在高数量负荷的CMBs患者，使用抗凝剂应谨慎。5.3 CMBs对死亡率的影响 在AD患者中，非脑叶CMBs与心血管事件和心血管死亡的风险增加。存在脑叶CMBs患者发生卒中及卒中有关的死亡风险增加，表明应极其谨慎对待这些患者[43]，根据CMBs的负荷量，CMBs与非瓣膜性心房颤动（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者的长期死亡率相关联。CMBs可增加伴NVAF卒中患者的死亡率。CMBs在预测NVAF卒中患者长期预后有一定参考价值[44]。

6 CMBs相关研究存在的问题及其展望

CMBs是微小血管病变导致微量血液外漏形成，其危险因素包括高龄、高血压、卒中病史、抗凝和抗血小板药物的使用、CADASIL、脑淀粉样变血管病及AD等。与陈旧性腔隙性梗死数量和脑白质疏松程度有着明确的相关性。诸多研究已经显示，CMBs已成为影响卒中后出血转化、预后及复发、认知障碍以及年龄相关能力丧失的重要危险因素。然而目前尚未发现能够早期确切预测和诊断CMBs的生物学标志物。希望未来能开展关于CMBs的影像学、脑组织及血管组织病理学、血清学标志物及基因遗传学等一系列的研究，以将CMBs早期病理学、影像学及血清学标志物联系起来，探索更为特异的与CMBs进展密切相关的生物学标志物。目前关于CMBs研究存在的主要问题是研究对象的选取存在偏倚、样本量偏小、前瞻性研究相对较少，CMBs的临床评估指标的生物学参考区间与临床决策界限值难以获得，导致目前CMBs的定义本身存在争议，所采用的影像学诊断方法不统一，脑小血管病的临床诊断目前在国际上仍未形成统一的观点和共识。

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