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脑血管病的精准诊疗

2017-01-10张佳慧徐运

中国卒中杂志 2017年8期
关键词:氯吡格雷阿司匹林

张佳慧,徐运

精准诊疗是指根据患者的具体情况,基于患者的临床特点、遗传学、分子学、细胞学特点,选择合适诊断方法、采取合适的和理想化的最佳治疗方案或措施,常用技术有RNA组学、蛋白组学、代谢组学、影像技术等等。现将目前已应用于临床的最常用技术介绍如下。

1 影像技术与卒中精准诊疗

影像技术是精准诊疗最常用的技术之一,尤其在脑血管病精准诊疗中具有重要地位。临床常用影像技术为计算机断层扫描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。

1.1 多模CT与卒中的精准诊疗 急性卒中在急诊通道建议采用一站式多模C T,省时、快速、准确、多参数。多模CT包括常规CT(non-contrast CT,NCCT)、CT灌注(CT perfusion,CTP)和CT血管造影(CT angiography,CTA)[1-2]。扫描之前需确保CT完成每天校正,整个NCCT、CTP、CTA扫描中使用头颅支架以避免运动伪影。NCCT可采用64/128/256/320排CT行头颅轴位扫描。CTP包括脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、全脑血容量(cerebral blood volume,CBV)、平均通过时间(mean transit time,MTT)、渗透性表面(permeability surface,PS)[3]。选定某一层面为重点观察层面,然后静脉内快速注入40~50 ml对比剂后对选定层面行单层连续扫描,扫描可在注入对比剂的同时或延迟4~6 s进行,约30~40 s(层厚10 mm,120 kV,120~160 mA,扫描速度为1层/秒),获得感兴趣区的时间-密度曲线(time-density curve,TDC),利用不同的数学模型,根据TDC计算出CBV、CBF、MTT等参数。CTA扫描一般在CTP扫描4~5 min后再进行,对比剂5 ml/s,总量不超过70 ml,扫描范围从主动脉弓到颅顶[4]。脑灌注量[ml/(min·ml)]=组织增强最大比值(HU/min)/动态增强峰值(HU),故目前脑CT灌注成像的一般方法皆以此公式为理论基础[5-6]。CBF是指单位时间内流经一定脑组织血管(包括动脉、毛细血管、静脉和静脉窦)的血流量,以每100 g脑组织每分钟的血流毫升数[ml/(100 g·min)]表示,当CBF降至35 ml/(100 g·min)组织以下,神经元内的蛋白合成停止,降至20 ml/(100 g·min)组织,神经元功能丧失。CBV指感兴趣区(region of interest,ROI)内单位体积脑组织的血管床容积。CBF和CBV的绝对值范围变化很大,取决于成像方法、计算模型等多种因素,因此,KOENIG等[7]认为,精确计算绝对值不可行,故实际计算中多采取对侧半球的镜像ROI作参考,计算出患侧与对侧灌注参数的相对值rCBF和rCBV;以此满足临床医生比较缺血组织血流状况的需要[7]。

MTT可反映对比剂通过感兴趣区血管的平均时间,即造影剂从颅内的动脉侧到静脉侧所需要的所有通过时间的平均值。既往的研究表明,MTT在缺血脑组织呈现出时间的延长。PS是指由血脑屏障开放,对比剂单向从血管渗透到组织间隙的速度,可由此评估血脑屏障的完整性[8]。CTA是临床上评估卒中患者血管狭窄或闭塞的位置、侧支循环状态的一种有效的无创性检查手段[9]。

例如对一个急性卒中的患者,NCCT可快速鉴别是脑出血(脑实质出血或蛛网膜下腔出血)或脑缺血。脑缺血可见缺血性卒中的早期征象以及深静脉血栓形成的征象,如在主干血管可见大血管阻塞的血管征等,为溶栓、取栓或介入治疗提供最基本的依据。

如果患者是在溶栓时间窗内的缺血性卒中患者,立即团注重组组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)后,静脉溶栓同时即行脑CTP检查。第一,可以明确半暗带区存在的大小(脑缺血中心区域与正常区域中间的移行区域),影像技术采用CTP-CT原始图像(相当于MRI的弥散成像),如果>20%,可扩大时间窗溶栓以及脑保护治疗,挽救这一区域的神经组织是卒中转归的关键所在。因半暗带内的神经细胞处于缺血状态,维持自身形态的完整,但缺乏原有的正常功能,可以逆转。第二,结合CBF、CBV、MTT可了解脑血流灌注的情况,但现在有研究发现,脑灌注与脑的侧支循环情况密切相关,所以需要结合侧支循环[10]。第三,采用PS评估血脑屏障的完整性。血脑屏障的完整性与卒中的发生、发展和转归密切相关。血脑屏障的损害可以通过PS测量血管通透性进行量化[11]。通过CT灌注成像测量急性缺血性卒中患者入院时的PS值可以帮助预测出血转化风险,PS>0.23 ml/(100 g·min)的患者出现出血转化的风险更高[12]。

最后,行磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)检测可以明确是否存在大血管的血栓形成,可以进行动脉溶栓或取栓。

1.2 MRI与卒中精准诊疗 MRI也包括MRI平扫、血管成像[MR A、磁共振静脉成像(magnetic resonance venography,MRV)、高分辨血管壁MRI]、灌注成像和功能磁共振(functional MRI,fMRI)。

MRI平扫常规扫描序列:弥散加权成像(diffusion-weighted imaging,DWI)、T1加权成像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加权成像(T2-weighted imaging,T2WI)、液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)。

DWI是急性脑梗死病灶精准诊断最重要的手段。T2WI和FLAIR是检测白质病变的最佳序列。MRV是诊断静脉系统血栓形成的最佳序列,增强后更加清楚。血管管腔是否有狭窄、闭塞采用MRA。

灌注加权成像(perfusion-weighted imaging,PWI)意义与CTP一样。fMRI目前主要包括弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、脑血氧水平依赖成像(blood oxygen level dependent,BOLD)、磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)等,目前多数用于临床科研,尚未作为常规项目,SWI则是检测脑微出血的最佳序列。

数字减影血管造影(digital substraction angiography,DSA)是血管病变的金标准,主要用于血管内治疗及血管病变、卒中病因诊断。

血管壁高分辨磁共振(high-resolution magnetic resonance imaging,HR-MRI)可清晰显示血管管径、血管内幕炎症情况、管壁特点,测量管壁厚度,识别斑块特征(薄及破裂纤维帽、斑块内出血、新生血管、斑块炎症等)、血管壁结构、血管周围附近侧支循环等,是CTA、MRA、DSA最重要的补充技术[13-17]。所以采用HR-MRI可以诊断CTA、MRA、DSA不能明确的脑血管夹层、大动脉炎、动脉斑块的性质,烟雾病的病因、栓子来源、血管病变周围的侧支等等,帮助临床精准诊疗[18]。

2 基因组学与卒中的精准诊疗

2.1 卒中的基因诊断 一些遗传性卒中(缺血或出血)可通过基因检测明确诊断,如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)、Fabry病等,可发现Notch3基因突变、HTRA1基因突变、mtDNA点突变、GLA基因突变,以明确诊断。

2.2 药物基因指导下抗血小板药物精准化治疗 缺血性卒中的急性期和一、二级预防,均需要抗血小板治疗。目前应用于临床最广泛的抗血小板药物是氯吡格雷和阿司匹林,但患者对这两种药物反应具有个体差异,服用阿司匹林和氯吡格雷患者分别约5%~45%和4%~30%无效,直接影响抗血小板药物的疗效和卒中预后,同时还增加了药物副作用,加重患者经济负担[19-20]。

影响氯吡格雷和阿司匹林药物疗效的因素很多,药物基因组学是主要的内源性因素。

与无抵抗者比较,阿司匹林抵抗的患者出现心脑血管事件的概率要高20%~30%[19-20],阿司匹林疗效与基因多态性(包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体、胶原受体、TXA2受体、ADP受体、COX等)有关。虽然有一些与阿司匹林抵抗相关的基因型报道,但尚缺乏大样本和多中心的临床验证。

氯吡格雷是一种药物前体,在体内代谢为2-氧氯吡格雷,发挥抗血小板作用。目前研究表明,中国人群氯吡格雷抵抗主要与代谢酶CYP2C19基因多态性有关。CYP2C19*2、CYP2C19*3、基因携带者对氯吡格雷反应差,缺血事件再发率及脑血管支架内再栓塞较正常升高16%~20%[19-22]。

如果能联合血小板功能检测,主要包括血小板聚集试验(透光率集合度测定法),床边快速检测法(Verify Now P2Y12法)及platelet works法,可更加准确评估阿司匹林或氯吡格雷的有效性和安全性。

综上所述,目前已有很多适用于临床的精准化检查手段,比如上文提到的多模式CT、血管壁HR-MRI、基因组学及蛋白质组学等。这些检查方法可协助临床医生更深刻地认识和了解患者病情,更明确脑血管病的病因和发病机制,帮助判断疾病转归、复发风险及预后,制定出更适合患者的个体化治疗方案。

[1] HEIT J J,WINTERMARK M. Imaging selection for reperfusion therapy in acute ischemic stroke[J]. Curr Treat Options Neurol,2015,17(2):332.

[2] MENON B K,D'ESTERRE C D,QAZI E M,et al. Multiphase CT angiography:a new tool for the imaging triage of patients with acute ischemic stroke[J]. Radiology,2015,275(2):510-520.

[3] HOPYAN J,CIARALLO A,DOWLATSHAHI D,et al. Certainty of stroke diagnosis:incremental bene fi t with CT perfusion over non-contrast CT and CT angiography[J]. Radiology,2010,255(1):142-153.

[4] TAN MY,SINGHAL S,MA H,et al. Examining subcortical infarcts in the era of acute multimodality CT Imaging[J]. Front Neurol,2016,7(3):220.

[5] MILES K A,HAYBALL M P,DIXON A K.Functional images of hepatic perfusion obtained with dynamic CT[J]. Radiology,1993,188(2):405-411.

[6] PEPPER E M,PARSONS M W,BATEMAN G A,et al. CT perfusion source images improve identi fi cation of early ischaemic change in hyperacute stroke[J]. J Clin Neurosci,2006,13(2):199-205.

[7] KOENIG M,KRAUS M,THEEK C,et al.Quantitative assessment of the ischemic brain by means of perfusion-related parameters derived from perfusion CT[J]. Stroke,2001,32(2):431-437.

[8] CAMPBELL B C,WEIR L,DESMOND P M,et al. CT perfusion improves diagnostic accuracy and con fi dence in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84(6):613-618.

[9] TSOGKAS I,KNAUTH M,SCHREGEL K,et al. Added value of CT perfusion compared to CT angiography in predicting clinical outcomes of stroke patients treated with mechanical thrombectomy[J].Eur Radiol,2016,26(11):4213-4219.

[10] DOUCET C,RONCAROLO F,TAMPIERI D,et al. Paradoxically decreased mean transit time in patients presenting with acute stroke[J]. J Comput Assist Tomogr,2016,40(3):409-412.

[11] BENNINK E,RIORDAN A J,HORSCH A D,et al. A fast nonlinear regression method for estimating permeability in CT perfusion imaging[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2013,33(11):1743-1751.

[12] LEIGH R,CHRISTENSEN S,CAMPBELL B C,et al. Pretreatment blood-brain barrier disruption and post-endovascular intracranial hemorrhage[J].Neurology,2016,87(3):263-269.

[13] GAO T,ZHANG Z,YU W,et al. Atherosclerotic carotid vulnerable plaque and subsequent stroke:a high-resolution MRI study[J]. Cerebrovasc Dis,2009,27(4):345-352.

[14] UNDERHILL H R,HATSUKAMI T S,CAI J,et al. A noninvasive imaging approach to assess plaque severity:the carotid atherosclerosis score[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2010,31(6):1068-1075.

[15] WASSERMAN B A. Advanced contrast-enhanced MRI for looking beyond the lumen to predict stroke:building a risk profile for carotid plaque[J]. Stroke,2010,41(10 Suppl):S12-16.

[16] U-KING-IM J M,TANG T Y,PATTERSON A,et al. Characterisation of carotid atheroma in symptomatic and asymptomatic patients using high resolution MRI[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2008,79(8):905-912.

[17] TAKAYA N,YUAN C,CHU B,et al. Association between carotid plaque characteristics and subsequent ischemic cerebrovascular events:a prospective assessment with MRI--initial results[J].Stroke,2006,37(3):818-823.

[18] DIELEMAN N,VAN DER KOLK A G,ZWANENBURG J J,et al. Imaging intracranial vessel wall pathology with magnetic resonance imaging:current prospects and future directions[J].Circulation,2014,130(2):192-201.

[19] JIA D M,CHEN Z B,ZHANG M J,et al. CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China[J]. Stroke,2013,44(6):1717-1719.

[20] LIN Y J,LI J W,ZHANG M J,et al. The association between CYP2C19 Genotype and of instent restenosis among patients with vertebral artery stent treatment[J]. CNS Neurosci Ther,2014,20(2):125-130.

[21] PAN Y,CHEN W,XU Y,et al. Genetic polymorphisms and clopidogrel ef fi cacy for acute ischemic stroke or transient ischemic attack:a systematic review and meta-analysis[J]. Circulation,2017,135(1):21-33.

[22] AMARENCO P,ALBERS G W,DENISON H,et al. Ef fi cacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin:a subgroup analysis of SOCRATES,a randomised,double-blind,controlled trial[J]. Lancet Neurol,2017,16(4):301-310.

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