肠-肝轴学说的研究进展*

2017-01-10廉晓晓郭晓霞

中西医结合肝病杂志 2017年4期

关键词：内毒素大肠屏障

廉晓晓郭晓霞

1.山西中医学院研究生部 (山西太原， 030024) 2.山西省中医院肝病科

肠-肝轴学说的研究进展*

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1.山西中医学院研究生部 (山西太原， 030024) 2.山西省中医院肝病科

由于肠和肝脏在解剖结构上有共同的胚胎起源即前肠，所以临床上肝脏与肠道的关系较为密切。“肠-肝轴”的提出[1]，更加证明了两者具有紧密的联系[2-3]。研究发现肝硬化失代偿期的患者会出现很多并发症，如肝性脑病和自发性腹膜炎[4]。这些并发症的发生、发展与肠道菌群失衡互为影响[5]。因此，临床上可以通过调节肠道菌群来改善并发症的临床症状及减缓疾病进展。

1 西方医学对肠-肝轴的认识及研究进展

肠道和肝脏在胚胎起源及解剖学上关系密切相关，两个器官的胚胎起源相同，即前肠，肠道相关淋巴细胞的前体起源于发育中的肝脏。两个器官在解剖上，是通过门静脉相互联系，肝脏的血供约80%来自门静脉，肠黏膜淋巴细胞在两个器官间迁移从而防御病原体，穿过肠黏膜屏障到达肝脏，肠道的免疫反应释放大量的促炎细胞因子，可以通过门静脉进入肝脏；同时肝脏本身对肠道来源的淋巴细胞具有一定的调节功能。当肠道淋巴细胞功能出现紊乱，即可引起肝肠病变及其相关并发症的发生。

1.1 肠-肝轴生理研究现代医学认为胃肠道具有消化、吸收的功能之外，还有免疫屏障作用。免疫屏障主要包括机械、生物和免疫三大屏障[6]。在正常的人体构造和生理功能中，肠道黏膜构成人体同外源性物质接触的第一道防线[7]，所以如果肠黏膜出现萎缩、损伤、肠道菌群失调，就会导致细菌或(和)内毒素移位从而形成肠源性内毒素血症，进而直接损伤肝脏并诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍。而肝脏功能不全可引起肠道分泌、吸收、运动、屏障、循环等方面的功能障碍；反之肠功能不全也可影响肝损伤的修复，甚至加重肝脏的损伤程度[8-9]。肠黏膜屏障受损原因大致归为以下几点：缺氧及氧自由基的损伤，细胞因子的损伤作用，肠道免疫功能受损，肠道营养物质缺乏，肠道微生态平衡失调，肠道动力障碍。因此，在肝脏疾病治疗过程中，保护肠道黏膜屏障可能成为开创性和辅助性的治疗方法，且研究肠道与肝脏之间发病机制的关系能够更好地理解临床治疗肝脏疾病的机制。

肠道黏膜构成人体同外源性物质接触的第一道防线，肝脏则构成人体的第二道防线。肝脏在机体生命活动中发挥着重要作用，通过生物合成、生物转化及解毒等作用，不仅参与蛋白质、脂类及糖类等物质的代谢，也参与药物、酒精及毒物等的体内代谢。肝脏也是各种致病因子或疾病常侵袭的器官，如异常代谢、药物、微生物等均可造成肝脏损伤。许伟红等认为肝细胞因子损伤肠道主要通过肝肠循环[10]。

1.2 肠-肝轴与肝脏疾病的关系肠-肝轴在肝脏疾病的发病机制中起着至关重要的作用。两者相互作用，互为因果。良好的肠道稳态和肝脏的保护功能对维持内环境的稳定起重要作用，一旦两者之间的平衡被打破，病变随之而来。因此，肠-肝轴理论的提出为肝脏疾病的发病机制提供了新的思路，并为新的干预手段和治疗措施提供了新的视角。目前很多研究表明，酒精性或非酒精性脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病，其发生、发展都与肠-肝轴有着密切关系。

1.2.1 肠-肝轴与非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗有密切联系的肝脏疾病，其特征在于非酒精引起的肝细胞内脂肪过度沉积。肠-肝轴理论认为，由于单纯性脂肪肝对于大多数患者来说是一个良性病变，NAFLD可能是具有与之不同的发病机制的肝脏疾病。肥胖和高脂饮食可改变肠道菌群，因此可通过抗生素、益生菌和益生元等药物调节肠道菌群，改善肠道黏膜屏障，抑制小肠细菌过度生长，降低外周血和门静脉内毒素水平，以达到控制非酒精性脂肪性肝炎向肝纤维化进展的目的[11]。研究表明，多重打击学说认为机械、化学、免疫、生物因素共同“打击”肠道黏膜，一旦肠黏膜屏障被破坏，肠道细菌及其产物将移位到肝脏并引起一系列免疫损伤和炎症反应，最终导致肝脏脂肪代谢异常[12]。所以，肠道黏膜屏障的功能在NAFLD的发展过程中起到重要的作用。

1.2.2 肠-肝轴与酒精性脂肪肝酒精性脂肪肝(ALD) 是一种与长期过量饮酒有密切关联的肝脏疾病，它的疾病谱包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。乙醇及其代谢产物可以通过多种方式破坏肠黏膜，从而影响肠道紧密连接的完整性。经证实乙醛、乙醇的氧化产物能增加肠黏膜的通透性，导致紧密连接蛋白和细胞间黏附蛋白的再分布。有研究表明使用乙醇处理人结肠腺癌细胞(Ca-Co-2)，发现了诱导型一氧化氮合酶(INOS)、一氧化氮(NO)、过氧化物能导致细胞微管蛋白的消化和氧化，从而增加微管蛋白的分解，最终破坏细胞骨架[13]。不仅酒精慢性吸收可以引起肠黏膜屏障功能障碍，急性酒精代谢同样会造成肠道屏障损害[14]。这些因素单独或联合导致肠通透性增加，使细菌或微生物转位入肠壁内，最终导致门静脉内毒素水平增高。肝内积聚的毒素刺激肝免疫功能，引起多种炎性细胞因子产生、释放，最终加重肝脏炎症损伤。

1.2.3 肠-肝轴与肝硬化肝硬化是慢性肝脏炎症所导致的创伤愈合反应，易产生肠源性内毒素血症及发生感染，与疾病发展和预后密切相关[15]。肝硬化可导致门脉高压的形成，进而引起肠道动力性改变，出现肠道菌群失调。门脉高压和肠黏膜屏障的破坏一起促使肠道细菌通过双重血运系统移位至肝脏，激活免疫细胞，产生炎性因子，诱导肝脏固有免疫应答，加重肝脏炎症，促进肝硬化进展。肠壁屏障具有阻止细菌移位的作用, 而肝硬化患者易发生肠道细菌及其毒素移位，这与肠壁通透性升高密切相关。有研究表明严重肝硬化伴有肠黏膜通透性升高，随后出现的细菌移位将加速肝硬化患者病情恶化，这对肝硬化临床治疗有一定的启示作用[16]。

1.3 肠-肝轴与肠道微生物的关系肠道微生态是人体的重要组成部分，与人体存在共生关系[17]。人类肠道微生态是一个包含大量肠道微生物的复杂生态系统，人体正常的肠道菌群主要由细菌、古菌和真核生物等相构成，平均重1.5kg，数目可达到1014个，是人体自身细胞的10倍[18-19]。

在正常情况下，肠道黏膜形成人体同外源性物质接触的第一道防线；对于逃逸胃肠黏膜免疫监视的抗原和炎性因子，肝脏则"构筑"了第二道防线。两个器官通过门静脉相互联系，门静脉中有来自肠道的一系列细菌产物、食物抗原及环境毒素等。正常情况下，少量内毒素可通过肠黏膜进入门静脉，而进入门静脉的少量内毒素对维持肝脏网状内皮细胞处于激活状态有一定意义。肝损伤后，肠道黏膜通透性增加，肠道内细菌、内毒素等通过门静脉进入肝脏。因此，肝脏成为首要受害器官。肠道菌群微生物通过肠-肝轴，在肝脏炎性反应、肝损伤、慢性肝纤维化、肝硬化和肝肿瘤发生、发展中起着至关重要的作用[20]。肠道微生态不仅参与了消化吸收、物质代谢等胃肠道基本生理过程，还直接关系到肠道疾病的发生[21]。周红宇等通过研究表明肝硬化患者大多伴有小肠细菌过度生长现象，并与疾病的进展呈正相关[22]。

目前有大量研究证实肠道微生态紊乱对肝脏疾病的进展有促进作用[23-24]。有研究认为双歧杆菌四联活菌片对治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎、肝硬化患者幽门螺杆菌感染有价值[25-26]。因此，微生态制剂治疗和预防相关疾病已经受到了研究者的关注[27]。尽管肠道内有胃酸和胆汁屏障，但仍有部分益生菌可以突破屏障，进入肠道发挥其功能。这不仅可以补充肠道外源性益生菌，还可促进肠道内源性菌群有益菌的生长，抑制有害菌。

2 中医学对肠-肝轴的认识

中医学认为，在解剖位置上，肝在右，大肠上连于小肠，下延魄门。在藏象方面，肝为风木之脏，性喜调达，具有协调人体气机，推动血液运行等作用。肝的疏泄功能对全身各脏腑的气机升降起着平衡、协调作用，且要通过协调脾胃气机升降而完成，使清阳之气上升以助脾的运化，浊阴之气下降以助脾胃受纳腐熟以及大肠的传导排泄，使之清升浊降，魄门启闭有常，又促进了气机的和畅顺达。大肠为传导之腑，主要功能是将水谷糟粕化为粪便排出体外，也可将其看作是胃的降浊功能的延伸。

2.1 肠-肝轴学说与“肝脾相关”理论藏象学说是中医学理论的核心，以五脏为中心通过阴阳五行和经络将五脏、六腑、五体、五神等联系起来。中医学认为肝肠学说中的“肠”即“脾”。肠-肝轴学说被认为是肝脾相关理论的丰富和补充。《内经》认为肝脾之间在生理上相互联系，如《素问·玉机真脏论》曰：“五脏相通，移皆有次；五脏有病，则各传其所不胜”。《素问·宝命全形论》曰：“土得木而达”。土之宣达全赖肝木生发疏泄。脾气得肝之疏泄，则运化功能正常；若肝气不疏，脾主运化之功得不到肝气调达，则易见肠胃功能失调的症状。其次，肝脾两脏在调节气机方面关系更为密切。正如《素问·六微旨大论》中曰：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。”肝脾两脏密切配合，共同维持人体气机的运行。在气血运行方面，肝脾相关主要表现在肝藏血与脾统血之间的密切配合。肝脾在病理上则按照相克次序传变。《难经·第七十七难》中言：“肝病当传之于脾，故先实其脾气。”《素问·至真要大论》中云：“厥阴之盛，耳鸣失眩，馈溃欲吐，胃鬲如寒……胃脘当心而痛，上交两胁……甚则呕吐，膈咽不通。”此虽言运气之理，其中即蕴涵肝木乘脾胃之土的意思。

《金匮要略》中对肝脾相关理论的继承和发挥主要体现在治则和方证的运用上。《金匮要略》指出“上工治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，即勿补之。”这句话充分说明了“脾实，则肝自愈。”《金匮要略·黄疸病脉证并治第十五篇》中论述黄疸病时，着重说明脾在发病中的重要地位，及在治疗时要重视调理脾胃，体现了治肝实脾的思想。《伤寒论》中的四逆散是张仲景常用的和解法之一，被后世医家尊称为调和肝脾之基础方，认为本方寒湿并用，肝脾双调，恰合肝郁脾虚、寒热错杂之病机[28-29]。

2.2 肠-肝轴学说与“肝与大肠相通”理论 “肝与大肠相通”理论是中医整体观学术思想的体现。始载于明朝著名医家李梴《医学入门》，《医学入门·脏腑条分》通过转引《五脏穿凿论》的内容，首次记载了脏腑别通的相关理论。肝与大肠虽在解剖位置、肝肠经络上均未发现两者有关联，但在《董氏奇穴》中记载“肝与大肠相通，由六经开阖枢理论推衍而来，实乃脏腑气化相通”，就是说肝肠相通要从气机开阖的机理来阐述。五行及脏腑学说认为肝属木，主疏泄，调节气机，大肠属金，且又属土，如《素问·六节脏象论》所说：“脾胃大肠小肠三焦膀胱者……此至阴之类，通于土气。”大肠具有金与土双重属性，其为“传道之官”，排泄浊物，其土性顺肝气疏泄而运行，其金性降而魄门开启，使肝之浊气，肠之浊物随之排泄，反之，大肠的金性收敛，又可抑制肝木之气，以防疏泄过度伤肝气。这可能是肝与大肠生理上互助互制的关系。《医学入门》也明确指出“肝与大肠相通，肝病宜疏通大肠”，认为脏腑之间不仅存在表里配合关系，且存在着互通互制关系。因此，“肝与大肠相通”的生理意义就在于肝脏借助于大肠降泄浊气使肝保持正常的生理功能；而肝疏泄功能正常又能保证大肠的顺利降浊。肝与大肠生理上的相互密切关系，病理上也肯定会相互影响，肝失疏泄，气机不通，会影响大肠的开阖排浊功能，最常见的表现是大便秘结，或泄泻。反之如果大肠排浊障碍，浊气上升，则会影响肝主疏泄功能，进而可能犯脑，出现肝风、鼓胀、昏迷等症，如肝硬化、重型肝炎合并肠源性内毒素血症、自发性腹膜炎、肝性脑病大多与此相类似。因此"肝与大肠相通"具有一定的中医理论基础及临床实践验证。该理论的提出使现代医家对肝脏和肠道疾病之间的密切关系有了新的认识，给肝脏疾病和肠道疾病的治疗带来新的概念和思路。现代医学肿瘤病学科对此观点则有更直观的认识。研究发现肝脏是结、直肠癌最常见的转移部位，有60%～70%的结、直肠癌可发生肝转移,而15%～25%的结、直肠癌在初诊时就已存在肝转移[30]。

2.3 基于“肝与大肠相通”的倒仓法汉·王充《论衡》中曰：“欲得长生，肠中常清，欲得不死，肠中无滓。”朱丹溪《格致余论》曾言：“肠胃为市，以其无物不有，而谷为最多，故谓之仓，若积谷之室也。倒者，倾去积旧而涤濯，使之洁净也…糟粕之余，使痰淤血互相纠缠，日积月累，郁而成聚…发为瘫痪…为无名奇病。”至此朱丹溪创立了“倒仓法”。“倒仓法”的意义在于及时排除肠胃内的糟粕，以保持肠胃清洁，从而减少疾病，延缓衰老。正如《灵枢天年》所说：“六腑化谷，津液布扬，各如其常，故以长久。”

朱丹溪创立的“倒仓法”与中医“八法”中的下法有其相似之处，可通过清除弥散在胃肠道的毒性物质而有效阻断肝肠循环。有研究证实给腹膜炎模型大鼠用大承气汤灌胃，结果发现，大承气汤可稳定肝细胞溶酶体膜，抑制肠源性内毒素血症发生时溶酶体酶合成及溢出活化，以达到保护组织脏器的目的[31]。另有研究证实运用“肝与大肠相通”理论来治疗慢性肝病，可明显降低患者内毒素水平，提高生存率[32-33]。

3 小结与展望

近年来基于肝脾相关与肝与大肠相通理论，通过调节肠道菌群治疗肝脏疾病逐渐成为医学界研究的热点。但对于其作用机制研究较少，如果能够深入研究肠道菌群调节作用机制，将对了解疾病发生机制和创新治疗手段具有重要意义。

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