前循环颅内外动脉狭窄与认知功能障碍

邱利君，经屏

认知功能的解剖基础是大脑皮层的正常结构，任何引起大脑皮层结构和功能异常的因素均可导致认知功能障碍。额叶、顶叶、颞叶、丘脑等这些重要的认知结构有着不同来源的血液供应，这些血管病变可引起不同类型的认知功能障碍。

约50%的卒中发生于前循环颈动脉支配区，其主要病因为动脉粥样硬化，其中，颈动脉硬化占卒中病因的15%～20%，其他病因如动脉炎、外伤、动脉夹层、放疗后纤维化等较少见[1-2]。早在1994年，MADL等[3]研究发现颈动脉重度狭窄与脑电图事件相关电位P300潜伏期延长、振幅及连线测验成绩下降相关，提示严重的颈动脉狭窄可引起认知功能受损。目前，越来越多的研究逐渐证实，前循环颅内外动脉狭窄与认知功能障碍高度相关，现就两者相关研究进展作一综述。

1 前循环动脉狭窄引起认知功能障碍机制

1.1 共患病因素 认知功能障碍、缺血性卒中、颅内外动脉狭窄存在一些共患病因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、同型半胱氨酸、吸烟等。欧洲收缩期高血压研究发现高血压治疗组2年后痴呆的发病率减少55%[4]，在檀香山-亚洲衰老研究（Honolulu-Asia Aging Study，HAAS）中也证明糖尿病可以通过引起脑血管病和神经退行性变导致认知障碍[5]。这些因素相互影响，通过直接或间接机制导致认知功能障碍。

1.2 低灌注 脑血流灌注不足时，局部神经元有氧代谢受抑制，无氧酵解代偿性激活，使神经元处于低能量状态，可引起自由基过量产生、兴奋性氨基酸大量释放、细胞内钙离子超载等病理生理改变，从而导致蛋白质合成异常、胆碱受体缺失、神经递质改变及神经元缺失等，最终形成慢性脑缺血，当缺血区累及与认知功能有关的脑区（海马、额叶、颞叶等）时，临床上患者就会出现认知功能障碍，在动物模型中已经证实这种机制的可能性[6]。

颈动脉重度狭窄或者闭塞可以造成远端动脉内压力降低、血流速度减慢，当血流量降低至正常值（50 ml/100 g/min）以下时，可引起颅内灌注不足，从而导致认知功能的下降。需要注意的是，动脉狭窄的程度与血流速度并不呈正比，这是因为脑组织对灌注压的变化有自动调节机制，当灌注压下降时，通过小动脉的扩张，可一定程度上维持正常的脑血流量。此外，颅内外存在着复杂的代偿机制，随着灌注压进一步下降，超出其代偿能力时，才导致脑血流量的急剧下降。轻中度狭窄或者重度狭窄却伴有良好侧支循环的患者，远端的血液流速可以下降不明显，甚至病变侧大脑中动脉血流速度和搏动指数可以表现正常。因此动脉狭窄致低灌注机制常见于重度狭窄且颅内外代偿不充分的患者。部分研究提示低灌注可能是无症状性颅内外动脉狭窄引起认知功能障碍的主要机制。SILVESTRINI等[7]使用经颅多普勒通过屏气指数（breath-holding index，BHI）评价无症状性颈动脉狭窄脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）。CVR是指脑血管在影响血管运动因素的作用下发生舒张和收缩的能力。通过检测CVR，可以评价脑血流动力学的改变，反映侧支循环状态及脑血管调整能力。该研究发现CVR下降与认知能力受损相关。WONG等[8]研究发现，大脑中动脉狭窄患者血管狭窄程度与交界区梗死的发生频率成正比，说明低灌注在大脑中动脉交界区梗死中起重要作用，并且低灌注可以引起栓子清除率下降，导致供血区栓塞事件发生率增加。

1.3 脑梗死与白质病变 脑血管疾病是导致痴呆原因之一，据统计，约64%的脑血管疾病患者存在不同程度的认知障碍，其1/3会发展为痴呆[9]。动脉狭窄是缺血性卒中的独立危险因素之一，可以通过多种机制导致缺血性卒中，包括：①动脉粥样硬化部位血栓形成引起的动脉-动脉栓塞；②脑动脉重度狭窄或闭塞引起脑灌注降低，导致局部血栓形成或栓塞形成；③斑块破裂导致颅内外动脉的急性血栓性闭塞；④动脉壁结构破坏导致夹层或内膜下血肿而致血管重度狭窄或闭塞。北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）研究显示，对于症状性颈动脉狭窄，狭窄程度70%～79%，第一年卒中风险11%；狭窄程度≥90%，第一年卒中风险35%；狭窄程度70%～99%，2年卒中风险为26%；无症状性颈动脉狭窄患者卒中风险也高于对照组[10-11]。MARZEWSKI等[12]的研究发现，在平均随访3.9年内，颈内动脉颅内段狭窄患者的脑缺血事件率为27.3%，其中卒中发生率为15.2%，短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发生率为12.1%。该研究还认为颅内动脉狭窄预示了广泛的脑血管和全身系统的动脉粥样硬化病变，有更高的卒中甚至死亡的危险性。当脑梗死直接累及影响认知功能的脑功能区（海马、额叶、颞叶等），即刻可以出现认知功能受损。此外，还有研究表明，内囊前肢和膝部梗死也可以导致认知功能障碍的发生，可能是由于这些部位的梗死破坏了前额、额叶眶面、背外侧或前扣带环路，因而对前额区皮层和基底节区或丘脑间的联系产生影响[13]。动脉粥样斑块多数为易损性，易导致脑小血管栓塞，引起无症状性腔隙性脑梗死和白质病变，这些病变均也被证实与认知能力下降相关[14]。

2 前循环动脉硬化相关认知障碍临床表现

前循环颅内外动脉硬化可导致认知障碍或痴呆，痴呆类型可能是血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）或两者同时存在。在社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）中[15]，34.5%患者存在轻度认知功能障碍，4.8%存在痴呆，患者认知功能的表现与受累部位、病灶大小及起病速度等密切相关。将卒中部位与各个认知领域进行相关分析发现：①额叶损害主要造成视空间与执行功能、记忆、注意和定向能力的损害；②颞叶损害主要造成语言能力（复述与流畅性）、记忆和执行功能障碍；③顶叶损害主要造成命名、抽象、注意能力的损害；④丘脑损害主要造成记忆和语言能力（复述与流畅性）的损害；⑤基底节区损害导致多方面的认知功能改变，其中记忆、语言能力和执行功能损害相对明显[16]。因此，前循环动脉硬化受累区域不同，其对认知功能影响也有所区别。例如大脑中动脉作为颅内动脉中最重要的一支供血动脉，主要对大脑半球背外侧面的额颞顶叶、岛叶皮质和豆状核、尾状核、内囊膝部等基底节区大部分区域进行血液供应。研究表明，大脑中动脉阻塞会损伤神经递质和大脑皮层下环路（cerebral subcortical loop）[17]。运用功能磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究发现，大脑中动脉闭塞后引起继发性海马损害可加速认知功能的损害[18]。因此，大脑中动脉闭塞引起的脑梗死患者更容易出现认知功能障碍。刘帅等[19]研究发现，即使在轻度大脑中动脉狭窄患者中，与对照组相比较，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）总分、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向力显著下降。与右侧大脑中动脉狭窄比较，双侧和左侧狭窄患者语言能力评分显著降低（P＜0.01）；与左侧狭窄比较，双侧和右侧狭窄患者抽象能力评分显著降低（P＜0.01）。

前循环颅内外动脉狭窄可分为症状性动脉狭窄及无症状性动脉狭窄，其与认知功能障碍的相关性研究一直为关注热点。由于样本例数、认知功能评价方法及纳入标准不同，不同研究的结果亦有一定差异，但多数研究仍表明，无论是症状性还是无症状性颅内外颈动脉狭窄均与认知功能障碍有一定相关性。KIM等[20]对重度颈动脉狭窄的患者进行认知功能评估，结果表明，所有颈动脉狭窄患者均有明显的认知功能受损，最常见的是前额叶执行功能受损。其中症状性颈动脉狭窄组的平均记忆评分显著低于无症状性颈动脉狭窄组。此外，狭窄程度对认知功能改变也存在影响，LANDGRAFF等[21]对79例无症状性颈动脉狭窄患者随访发现，运用神经心理状态评定量表（the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）评价颈动脉闭塞患者的视空间、注意力、语言、延迟记忆功能均下降，中度颈动脉狭窄患者神经心理评价广泛受损，而重度颈动脉狭窄患者除言语功能以外认知功能均受损。国内相关研究结果显示，与对照组相比，颈动脉狭窄的患者认知功能受损，如轻度狭窄者顺背测试、词汇测试、数字符号测试得分降低；中度狭窄者顺背测试、数字符号测试得分降低，连线测试B得分升高；重度狭窄者认知功能各指标均有改变。提示轻度狭窄者的记忆力、语言能力、视觉-空间能力受损；中度狭窄者的记忆力、视觉-空间能力、执行能力及注意力受损；重度狭窄者的所有认知功能均受损[22]。此外，研究显示双侧或单侧颈动脉狭窄均可增加认知功能减退风险，并且左侧颈动脉狭窄者以语言分类和情景记忆方面的认知功能下降为主，而右侧颈动脉狭窄则与视空间能力下降相关，这可能与单侧颈动脉血流主要供应同侧大脑半球有关[23]。

3 前循环动脉狭窄治疗

前循环动脉狭窄的治疗方法主要有药物治疗和血运重建治疗。药物治疗被认为是治疗前循环动脉硬化的标准方法，而血运重建治疗因为材料和技术的进步，围手术期并发症发生率下降，其重要性也在逐渐得到认可。

3.1 药物治疗 颅内外动脉狭窄的药物治疗主要包括抗血小板聚集、控制血压、血糖及血脂等。他汀类是治疗高脂血症的药物，曾有一些回顾性或横断面研究发现其能降低认知功能障碍发病率，但一些大型研究和临床荟萃分析显示，普伐他汀、阿托伐他汀等他汀类药物均不能有效改善痴呆和认知功能障碍，也不能降低AD发病风险[24-26]。阿司匹林对VaD的疗效也尚存争议。早期小样本试验提示阿司匹林可改善VaD认知功能（Ⅲ级证据），但荟萃分析结果则显示，阿司匹林对VaD无效[27-28]。但仍应指出的是，虽然现有临床研究未显示治疗血管危险因素药物对改善血管性认知功能损害的效果，但是有效地控制各种血管性危险因素（抗高血压、抗血小板聚集、控制糖尿病及调血脂等）仍是药物治疗中的一项重要措施。

胆碱酷酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等对改善AD或VaD患者认知功能、日常生活能力均有一定效果，可以应用于轻中度痴呆[29]，其中以多奈哌齐循证医学证据最为充足。

N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-DAspartic acid，NMDA）受体拮抗剂美金刚是一个对中、重度AD疗效确切的药物，可有效改善患者的认知功能和日常生活能力，也可改善轻中度VaD患者的认知功能障碍[30]。美金刚有较好的耐受性，在部分研究的亚组分析研究中[31]，其改善认知功能的优点在小血管疾病患者亚群中更为突出。

其他药物：尼麦角林、尼莫地平、麦角碱类等扩血管药物，脑代谢增强剂等目前尚缺少足够的改善认知功能障碍的循证医学证据，其对痴呆防治作用仍是一个尚待探讨的问题[32-33]。有研究提示尼莫地平可能对预防皮质下型VaD心血管事件发生有一定益处（Ⅱ级证据）[34]。此外，基于4项双盲随机对照试验的系统回顾提示，己酮可可碱有改善认知功能的趋势（Ⅰ级证据）[35]。

3.2 颅外段颈动脉内膜剥脱术与血管内介入治疗对认知功能的影响 2016年《新英格兰医学杂志》发表了颈动脉内膜剥脱术与支架置入术对比试验（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）10年随访结果。CREST是目前为止关于颈动脉支架成形术（carotid arter stenting，CAS）与外科手术颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）预防卒中的研究中随访时间最长的随机对照试验，在10年随访中主要复合终点事件（围手术期卒中、心肌梗死、死亡事件或同侧卒中）在两组间仍无显著差异[36]。无症状颈动脉（Asymptomatic Carotid Trial，ACT）Ⅰ试验5年随访结果于2016年3月也同时发表在《新英格兰医学杂志》上，目的在于探讨无症状性颈动脉严重狭窄选择内膜剥脱和支架联合血栓保护装置的优劣，弥补了CREST研究不足[37]，研究发现支架组主要复合终点支架组不次于内膜剥脱组。虽然这两项重要研究均证实对于颈动脉狭窄，CAS不劣于CEA，但这两项研究中均未将认知功能改变作为终点事件，而且目前绝大多数关于颈动脉血运重建术大样本随机对照研究也均未将认知功能改变作为评价标准，这可能与认知功能评价体系过于复杂相关。认知与文化、教育等多种因素相关（尤其在语言功能的评价方面），缺乏通用的评价标准，这使得在大样本、多中心的临床研究中实施较为困难。

ORTEGA等[38]研究发现，对于颈动脉重度狭窄的高龄患者，在近端保护装置下行CAS，术后1 d大部分患者会出现不同程度认知功能下降，其中以记忆力（72.0%）、信息处理速度（62.5%）、视空间功能（56.0%）、执行功能（56.0%）等下降较为常见，而对言语功能（12.0%）影响较少；但术后6个月再次评价可观察到所有患者大脑认知评分（global cognitive score，GCS）明显提高，尤其是信息处理速度提升最为明显。在一项关于CAS对颈动脉狭窄患者对认知功能影响的荟萃分析中也有类似的结果，CAS可能与大脑认知、记忆和注意力/精神运动速度的改善有关，但对执行功能、语言能力方面没有积极的影响[39]。在CEA对颈动脉狭窄认知功能影响的相关研究中也有类似结果，TAKAIWA等[40-41]研究显示，CEA术后1周认知功能短暂受损，而3个月至1年后认知功能改善。此外，术后认知功能的改善可能与受试者的选择、认知评估的时机和内容以及手术影响因素等相关。CEA与认知评估的间隔时间越长，认知功能发生改善的可能性越大。但值得注意的是部分研究中，颈动脉血运重建术后（CEA或者CAS）患者认知功能无明显变化甚至出现恶化，这种认知功能的下降可能与术后过度灌注、麻醉、栓塞事件等因素相关[42]。在部分研究中比较了CEA和CAS术后认知功能的不同，研究结果也有所不同。大部分研究中两者术后认知功能变化无显著差异[43]，但在ALTINBAS等[44]的研究中比较了症状性颈动脉狭窄CEA/CAS术后认知功能，在术后6个月随访中，CAS术后认知功能显著下降，而CEA下降不明显。LAL等[45]研究中发现CEA与CAS术后半球认知评分无显著差异，但与CAS相比，CEA术后记忆能力降低，而CAS组患者表现出精神运动速度降低。

颈动脉血运重建术对颅内灌注的影响可能在术后认知功能的长期改善中起主要作用。WANG等[46]运用灌注加权像（perfusionweighted imaging，PWI）评价CEA对脑灌注的影响，发现手术前后达峰时间（time to peak，TTP）与术后MoCA量表评分有良好的线性关系，术后TTP下降越明显，术后MoCA评分改善越显著，但糖尿病患者这种获益明显减少。这提示对于部分患者，术前评估[PWI或计算机断层扫描灌注成像（computed tomographyperfusion，CTP）]可以筛选更需要积极干预的患者。部分研究提示年龄可能是影响颈动脉血运重建术后认知功能改变的因素之一，WASSER等[47]研究中指出，对于＜68岁患者，颈动脉重建术后认知功能改变不明显，而对于＞68岁患者，无论CEA或者CAS术后都会出现认知功能的下降，提示对于高龄患者，颈动脉血运重建术后认知功能获益不明显。不同的是CEA术后这种改变是持续性的，而CAS术后认知功能下降是短期的，研究者认为CEA这种术后持续的认知功能下降可能与术中短暂的缺血、全身麻醉等因素相关。BARACCHINI等[48]研究发现，高龄症状性颈动脉狭窄患者相对于对照组，术前认知功能下降，行CEA术后认知功能有所改善，而无症状性颈动脉狭窄患者行CEA后认知改善不明显。也有研究指出，颈动脉狭窄有无症状对术后认知功能改变并无影响[49]。多项研究证实，CEA对认知功能的影响与手术干预左右侧无明显相关性[50]。CAS相关研究中也有类似结论[51]，但ISHIHARA等[52]研究发现右侧CAS术后执行功能有所改善，而左侧CAS术后以言语功能改善为主。

虽然从理论上来说颈动脉血运重建术可以改善灌注，对改善认知功能有所帮助，但不同研究的差异很大，造成这种差异的原因可能有：①无论是CEA或CAS，术中及术后均有栓塞事件发生，这类栓塞事件同时也是颈动脉血运重建术后出现认知功能下降的主要原因，但不同研究中栓塞事件发生率不同（尤其是CAS），这与术者经验、器材选择、手术时间、手术方式选择等相关。与CEA相比较，CAS术后栓塞事件发生率更高，SCHNAUDIGEL等[53]荟萃分析中发现，CAS组术后弥散加权像（diffusionweighted imaging，DWI）中新发病灶约是CEA组的3倍（37%vs10%，P＜0.01）；CAS术中器械材料的不同也导致栓塞事件发生率不同，与未采用保护装置组比较，CAS使用保护装置术后DWI新发病灶也显著减少（33%vs45%，P＜0.01），采用闭环支架新发病灶较少（31%vs51%，P＜0.01）；同时在CEA中，CEA术中选择性采用转流者，术后同侧新发病灶发生率显著低于强制采用转流术者（6%vs16%，P＜0.01）。目前关于术后栓塞事件与远期认知功能下降有无相关性还存在争议，但多项研究证实CAS/CEA可引起术后短暂的认知功能减退[54-55]。WASSER等[55]研究发现，与术后无病灶组相比，CAS/CEA新发病灶组在术后72 h认知功能评定中表现为执行功能下降，但3个月后两组认知功能无显著差异。因而不同研究随访时间不同可造成结果的差异性。②入选患者基线（年龄、性别、有无症状等）以及样本量不同。目前关于颈动脉血运重建术对认知功能影响的研究多为小样本研究，患者入选标准也不尽相同，并且部分研究缺乏对照组，使研究结果有所偏倚。③评价标准不一致。关于认知功能的评价缺乏统一标准，常用评价量表有简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、MoCA、韦氏成人智力量表等。不同研究采用的评价体系不一致使得研究结果难以相互比较，而且即使是同一研究，不同量表的评价结果也不尽相同，如LANDGRAFF等[21]研究中采用身体机能测试量表（the physical performance test，PPT）评估时发现颈动脉狭窄越重，执行能力评分下降越明显，但采用工具性日常生活活动能力（the Lawton instrumental activities of daily living，IADL）量表评价执行功能时，各组之间无显著差异。这可能与每种认知功能评价量表的侧重点、敏感性、特异性不同相关。评估颈动脉血运重建术对认知功能的影响仍需要大样本的随机对照研究。

3.3 颅内动脉狭窄介入治疗和颅外颅内动脉搭桥术对认知功能的影响 多项研究证实颅内动脉狭窄存在种族差异，亚洲人、黑人和西班牙裔人群中较为多见，约占亚洲人缺血性卒中病因构成比的33%～51%[56-57]。即使规范药物治疗，仍有相当一部分患者再次发生脑缺血事件。华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄（Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究结果显示，在严格抗血小板聚集药物或抗凝药物治疗的情况下，基底动脉及椎动脉颅内段狭窄血管供血区的年卒中率分别为10.7%和7.8%[58]。对于这部分高危人群，如何选择治疗方案仍是目前缺血性脑血管病研究的热点之一。

相对于颈动脉颅外段，颅内动脉狭窄的血运重建治疗争议更大。颅内支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄试验（Stenting and Aggressive Medical Management for the Prevention of Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）是首项在高危颅内动脉狭窄患者中比较强化内科治疗与强化内科治疗+介入治疗对复发卒中预防效果的前瞻性多中心随机对照试验，结果提示强化内科治疗显著优于颅内动脉支架置入术，因中期分析提示两组差异显著，该研究被提前终止，但该研究的设计一直备受争议[59]。国内由首都医科大学附属北京天坛医院缪中荣教授牵头，全国多家研究中心共同参与的中国颅内动脉狭窄血管内治疗研究中期结果发布为第一届中国卒中学会神经介入分会2015大会的一大亮点。与SAMMPRIS研究不同，中国研究纳入标准更为严格和合理，首先研究将目标人群限定为侧支循环不良、药物治疗无效的患者，剔除病变长度≥15mm等不适合进行支架治疗的复杂病变，患者从最后一次发病至支架治疗的时间平均为21 d（SAMMPRIS研究中仅为7 d），此外由手术经验更为丰富的中心根据病变特点等因素选择合适的支架。中国研究结果显示，30 d内的卒中、TIA和死亡发生率仅为4.3%（13/300例），远低于SAMMPRIS研究[60]。这说明严格筛选下部分颅内动脉狭窄患者仍可能从介入治疗中获益。对于部分不适合介入治疗的颅内动脉狭窄患者，如烟雾病、颅内动脉闭塞等，颅外颅内动脉搭桥术也是可能的选择之一，但颅外颅内动脉搭桥术对缺血性脑血管病患者是否有优势，至今未获得明确循证医学证据[61]。虽然经过反复探索总结，血管吻合技术逐渐提高，但是血管高通畅率及手术并发症下降并未带来更多优势提供直接证据。目前仅有研究提示对于特定的伴血流动力学改变患者，颅内外动脉搭桥术结合最佳药物治疗有一定意义。

与颅外段颈动脉血运重建治疗相似，颅内段动脉狭窄血运重建的多数研究中并未将认知功能作为终点事件，部分小样本研究中提示血运重建治疗通过改善颅内灌注对认知功能可能有积极的影响。ISHIKAWA等[62]研究发现，对于存在血流动力学障碍的颅内动脉闭塞患者行颞浅动脉-大脑中动脉吻合术，术后7个月日本版神经行为认知状态检查（the Japanese version of the neurobehavioral cognitive status examination，COGNISTAT）明显改善。国内陈康宁等[63]对52例症状性颅内动脉狭窄患者进行了颅内动脉支架成形术，在治疗后随访的1、3及6个月中发现MMSE评分显著提高而P300显著缩短，而且随着随访时间的延长，P300及MMSE评分变化越明显，提示血管内支架成形术能有效缓解颅内动脉狭窄并能改善短期认知功能，但其长期效果有待进一步临床观察。

综上所述，前循环颅内外动脉狭窄可以通过多种机制导致认知功能障碍，药物治疗和血运重建术均有可能改善和预防认知功能障碍，但目前仍需筛取更大的样本量，统一神经心理学评价标准，对前循环颅内外动脉狭窄与认知功能的相关性进行更全面、系统、深入的研究。明确前循环颅内外动脉狭窄对认知功能的影响，进行早期干预，从而延缓或阻止认知功能障碍的发生。

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