伊伐布雷定治疗慢性阻塞性肺疾病合并心绞痛患者的临床观察

郝骥 李新立 祁春梅 冯建启 彭城

221002徐州医学院第二附属医院(徐州矿务集团总医院)心内科(郝骥、祁春梅、冯建启、彭城)；210029南京医科大学第一附属医院心内科(李新立)

·临床研究·

伊伐布雷定治疗慢性阻塞性肺疾病合并心绞痛患者的临床观察

郝骥 李新立 祁春梅 冯建启 彭城

221002徐州医学院第二附属医院(徐州矿务集团总医院)心内科(郝骥、祁春梅、冯建启、彭城)；210029南京医科大学第一附属医院心内科(李新立)

目的 观察伊伐布雷定对慢性阻塞性肺疾病合并心绞痛患者的临床安全性及治疗效果。方法 临床诊断慢性阻塞性肺疾病合并心绞痛患者32例，随机分成常规药物治疗组(对照组)和常规药物加伊伐布雷定治疗(5 mg 2次/d)组(观察组)各16例。入组前测量患者心率、行Borg呼吸困难评分、6 min步行试验并记录一周内发作心绞痛的次数。分别在第1、4、12周时复测上述指标。结果 在对照组，第12周时患者心绞痛发作次数减少；在观察组，第1、4、12周时患者心室率下降，第4、12周时心绞痛发作次数较前减少、6 min步行试验距离较前增加；与对照组相比，观察组在第1、4、12周时患者心室率下降、第4、12周时 6 min步行试验距离增加及心绞痛发作次数减少；两组患者用药前后及两组之间Borg呼吸困难评分无明显变化。结论 伊伐布雷定用于治疗慢性阻塞性肺疾病合并心绞痛患者安全有效，常规药物治疗基础上可进一步改善临床症状。

伊伐布雷定; 肺疾病，慢性阻塞性; 心绞痛; 6 min步行试验

心绞痛是冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)最常见的临床类型，控制心室率是重要的治疗途径与手段，特别是那些选择药物治疗的患者。目前临床上用于控制心室率的药物主要是β受体阻滞剂与非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，β受体阻滞剂可加重或诱发慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及哮喘患者病情，甚至出现严重后果，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂可诱发或加重心功能不全。因此，寻找适合上述人群的安全有效的新型控制心室率药物是目前临床关注的热点，伊伐布雷定在此方面日益受到重视[1-2]。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2014年10月至2015年10月在我院住院和门诊就诊的COPD合并心绞痛患者32例。出于临床安全考虑及随访中相关事宜，所有患者均签署知情同意书，告知服药过程中的相关注意事项等。

入选标准：明确的COPD病史；既往或本次入组前冠状动脉造影明确的CAD，有心绞痛发作。

排除标准：心房颤动及其他异位心律者；COPD急性发作期；临床重度心功能不全者；肝功能不全者；参加其他药物试验未结束。

32例患者采用随机数字表法分为两组：分别为常规药物(阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类及他汀类药物)治疗组(对照组)16例、常规药物加伊伐布雷定(5 mg，2次/d)组(观察组)16例。

1.2 研究方法

观察指标心率：测量患者日间清醒安静状态下的心率，取三次平均值。Borg呼吸困难评分：运动前先让患者熟悉评分表，运动结束后立即让患者回答运动感受，并记下得分。采取10分制，相同运动耐量下得分越高运动能力越低。按照喘息程度计分，没有喘息为0分，其他按照非常轻的憋喘、轻度憋喘、中度憋喘、重度憋喘、极度憋喘及介于两者之间者，分别计1、2、3、4、5、6、7、8、9、10分。6 min步行试验(6MWT)：按照标准流程，测量患者6 min内步行的最大距离。心绞痛次数：观察期间出现的心绞痛总数，包括稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛之和。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线临床资料比较

入组前两组患者的年龄、性别比例、Borg呼吸困难评分、6MWT距离及心绞痛次数等指标差异无统计学意义(表1，均为P>0.05)。

2.2 两组患者药物治疗效果比较

对照组，第12周时患者心绞痛发作次数减少；观察组，第1、4、12周时患者心室率下降、心绞痛发作次数较前减少，第4、12周时6MWT距离较前增加；与对照组相比，观察组在第1、4、12周时患者心室率下降，第4、12周时6MWT距离增加及心绞痛发作次数减少；两组患者用药前后及两组之间Borg呼吸困难评分无明显变化。见表2。

表1 入组前两组患者一般情况

表2 两组患者药物治疗效果比较

3 讨论

作为治疗心绞痛的主要药物之一，β受体阻滞剂通过控制患者的心室率来减少心肌氧耗，减轻心肌缺血从而改善症状，这主要是通过阻断心脏上β1受体来实现的。β受体阻滞剂阻断β1的同时会不可避免地阻断β2，对于COPD或支气管哮喘患者来说，后者可能会诱发或加重病情，甚至窒息死亡。尽管近年来有高选择性的β受体阻滞剂出现，但出于临床安全性及疾病复杂性等因素考虑，临床医生对于该类患者的β受体阻滞剂应用多持保守态度。另一种心室率控制药物非二氢吡啶类钙离子拮抗剂具有负性心率、负性肌力及负性传导作用，其潜在诱发或加重心功能不全的风险也限制了其使用。然而在临床上，COPD合并冠心病心绞痛并不是一个少见的人群，对于这样一个特殊群体来说，安全并有效的控制心率具有重要的临床意义。

正常情况下心脏电活动由自律性最高的窦房结主导。Brown等在1979年第一次提出If电流理论，If是一种当达到起搏电压时由负电压和细胞内cAMP激活的内向电流。If电流抑制剂可选择性地阻断这一电流，因此这类药物可降低静息及运动时的心率。盐酸伊伐布雷定是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂[3-6]，其减缓心率的作用被用于心功能不全患者及心绞痛患者。心绞痛产生的根本原因是心肌供血不能满足心肌的需要，有效地控制心室率是改善这种供需不平衡的重要手段及途径。对于一般的心绞痛患者，β受体阻滞剂可有效控制心室率，但对于合并COPD的心绞痛患者，窦房结If电流选择特异性抑制剂伊伐布雷定可作为控制心率的可靠选择。本研究中，伊伐布雷定在第一周时即可明显降低心率，同时减少心绞痛次数，提示该药控制心率作用确实可靠，有效改善心绞痛患者临床症状。6MWT距离随服药时间增加而增加，提示有效控制心率改善症状后可提高患者运动耐量，提高患者生活质量。两组患者用药前后及两组之间Borg呼吸困难评分无明显变化，提示伊伐布雷定对COPD患者安全可靠，无呼吸困难加重风险。伊伐布雷定在治疗心衰患者中的价值已经得到较多证实，临床安全可靠，常规治疗基础上可进一步改善心衰患者的预后，上述临床作用即是通过有效控制心室率来实现的。作为窦房结抑制剂，理论上来说服用伊伐布雷定有出现窦性心动过缓甚至心率小于50次/min的可能[7-8]，本研究中并未发现较重的窦性心动过缓，考虑与入选例数较少有关，此外亦不排除曾出现心动过缓但未被发现的可能。另一方面，即使出现药物相关的有临床意义的心动过缓，密切监测心率并适时调整减少药物剂量或停用药物，一般不会出现不良事件。尽管本研究样本量较小，但伊伐布雷定在心绞痛合并COPD常规药物治疗患者中已经表现出了可进一步减少心绞痛发作，考虑主要与有效控制心室率有关。心室率的有效控制对纠正心肌相对缺血，从而防止心绞痛发作具有重要作用，这正是COPD患者因不能应用β受体阻滞剂所欠缺的。6MWT距离的增加与心绞痛减少后患者活动耐量增加相关。

本研究的不足之处是入选患者例数较少，同时，随访时间也偏短，进一步入选患者并延长随访时间，有望得出更加客观及更有临床意义的结果。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Clinical observation of effect of Ivabradine in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with angina pectoris

HaoJi，LiXinli，QiChunmei，FengJianqi，PengCheng

DepartmentofCardiology，theSecondAffiliateHospitalofXuzhouMedicalCollege，XuZhou221002，China(HaoJ，QiCM，FengJQ，PengC)；DepartmentofCardiology，theAffiliateHospitalofNanJingMedicalCollege，NanJing210029，China(LiXL)

HaoJi，Email：haojiwanghui@sina.com

Objective To investigate the safety and efficacy of Ivabradine in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with angina pectoris. Methods A total of 32 patients with COPD and angina pectoris were randomly divided into two groups：routine drug treatment group (control group) and Ivabradine (5 mg，twice daily) treatment group (observation group)，16 patients in each group.Heart rates (HR)，Borg scores，6 minutes walk test (6MWT) and the onset times of angina pectoris were recorded one week before enrollment and 1，4 and 12 weeks after treatment. Results In control group，the episodes of angina pectoris was reduced after 12 weeks.In Ivabradine group，HR decreased at 1，4 and 12 weeks after treatment，episodes of angina pectoris reduced and the distance of 6MWT increased at 4 and 12 weeks after treatment.Compared with the control group，HR was lower while episodes of angina pectoris reduced and the distance of 6MWT increased significantly in Ivabradine group at 1，4 and 12 weeks after treatment.Borg scores did not show significant difference between the 2 groups. Conclusions Ivabradine is safe and effective for the patients with COPD complicated with angina pectoris.Clinical symptoms could be improved by Ivabradine on the basis of routine medication.

Ivabradine； Pulmonary disease，chronic obstructive； Angina pectoris； 6 minutes walk test

郝骥，电子信箱：haojiwanghui@sina.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.06.011

2016-05- 15)