多指标正交试验优化健儿膏收膏成型工艺

李云　张炜华　岳宝森　杨帅　职媛　吕楠

[摘要] 目的 采用正交试验设计，运用多指标综合评价手段，优化健儿膏的收膏成型工艺，控制膏方质量。 方法 以膏方的得膏率、膏滋含水量、膏滋动力黏度为评价指标，以清膏相对密度（A）、蜂蜜量（B）、膏滋相对密度（C）为影响因素，采用L9（34）正交试验，考察不同影响因素对健儿膏收膏成型工艺的影响，并优化健儿膏的收膏成型工艺。 结果 清膏相对密度（A）、蜂蜜量（B）、膏滋相对密度（C）三种因素对健儿膏收膏成型工艺的影响顺序为：A﹥C﹥B，最优工艺条件为：A3B2C2。即：将健儿膏复方水煎液加热浓缩至相对密度为1.25的清膏，在浓缩收膏过程中加入与清膏质量比为1∶2的蜂蜜，最终浓缩至相对密度为1.42的膏滋，此时健儿膏的成型性最佳。在此条件下进行工艺放大验证试验，所得实际成型性平均值为94.26，RSD值为0.87%。此验证结果数据无论在单因素实验还是正交实验中均处于较高的水平。 结论 上述工艺合理可行，所选各项工艺指标稳定可靠，能够对健儿膏的收膏成型工艺进行准确有效的控制。

[关键词] 健儿膏；成型工艺；相对密度；正交试验

[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）10（a）-0028-04

Optimizing preparation technology of Jianer Paste by multi-target orthogonal test

LI Yun ZHANG Weihua YUE Baosen YANG Shuai ZHI Yuan LU Nan

Department of Pharmacy， Xi 'an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xi'an 710021， China

[Abstract] Objective To optimize the preparation technology and control the quality of Jianer Paste by orthogonal experimental design and using multi-index comprehensive evaluation. Methods The coefficient of paste， moisture content and kinetic viscosity of decocted extract were used as evaluation indexes， and the relative density of clear paste （A）， honey dosage （B） and the relative density of decocted extract （C） were selected as experimental factors. L9（34） orthogonal experiment was used to study the effect of different influence factors on the preparation technology of Jianer paste. Results The influence degree of the three factors on the preparation technology： the relative density of clear paste﹥the relative density of decocted extract﹥honey dosage， and the optimum preparation technology for Jianer Paste was： control the relative density of clear paste to 1.25， the proportion of clear paste and honey adjusted to 1∶2， and control the relative density of decocted extract to 1.42. Under this condition， Jianer Paste had the best formability. Validation test under the condition， the actual values of formability was 94.26， the relative standard deviation was 0.87%. The verification results in single factor experiments and orthogonal experiments were at high levels. Conclusion This technology is reasonable and practical， each process index is stable and reliable， can effectively control the preparation technology of Jianer Paste.

[Key words] Jianer Paste； Preparation technology； Relative density； Orthogonal experiment

随着大健康理念的不断深入，越来越多的人选择膏方进补以达到未病先防的目的。膏方又称煎膏剂，是在中药汤剂的基础上，根据患者的证候、体质以及具体症状选择适宜的辅料浓缩而成的稠厚半流体状浸出制剂，是一种具有滋补调理和防治疾病作用的中药剂型[1]。目前有关膏方成型工艺的文献报道较少，其制作工艺及质量控制多以经验为依据，缺乏量化工艺评价指标。因此，各种市售膏方制剂的质量难免良莠不齐[2-3]。为了规范膏方的制作工艺流程，对膏方制作过程中各个主要影响因素进行量化分析，并以此为基础建立合理有效的膏方制剂质量标准，本实验以西安市中医医院（以下简称“我院”）常用的院内膏方制剂-“健儿膏”为研究对象，采用正交实验设计，合理选取量化指标，运用多指标综合评分法评价膏方成型性，以期达到优化膏方成型工艺，控制膏方质量参数的目的。

1 仪器与试药

1.1 药材与试剂

太子参（151101）、黄芪（151101）、茯苓（160101）、白术（151001）、龙骨（151001）、牡蛎（150601）、山楂（150901）、麦芽（151001）、鸡内金（151101）等药材均由陕西兴盛德药业提供。所有药材经我院药剂科李江英主任药师鉴定为符合2010年版《中国药典》标准的饮片。

正丁醇（分析纯级，天津市福晨化学试剂厂，批号：20150312）；乙醚（分析纯级，天津市福晨化学试剂厂，批号：20150517）；乙腈（色谱纯级，天津市科密欧化学仪器有限公司，批号：20150807）；纯净水（娃哈哈集团有限公司，批号：20151003）。

1.2 实验仪器

YJ20-GL密闭两煎煎药机（北京东华原医疗设备有限责任公司）；NDJ-5S黏稠度测试仪（深圳市力达信仪器有限公司）；GZX-GFC.101-3-BS型真空干燥箱（上海博泰实验设备有限公司）；AUW-120D型分析万分之一天平（SHIMADZU）；JA2003型千分之一电子天平（上海良平仪器仪表有限公司）。

2 方法

2.1 收膏工艺流程

按处方比例称取药材饮片共计1220.48 g，置煎药机内按加压单煎方式，105℃，0.1 MPa煎煮30 min，滤过，得提取液。提取液置电磁炉上恒温加热浓缩至一定相对密度，即得“清膏”。清膏以较低功率继续加热浓缩并加入炼蜜，不断搅拌，待浓缩至一定的相对密度，停止加热，迅速灌装，冷却至室温后即收膏完成[4-6]。

2.2 相对密度测定

分别测定清膏相对密度以及膏滋相对密度。取少量的清膏或膏滋，精密称定后加入1.5～2.0倍量的蒸馏水稀释，作为供试液，按《中国药典》2010年版一部附录Ⅵ A相对密度测定法项下比重瓶法进行测定[7]。

2.3 得膏率测定

将冷至室温的成品膏滋称定质量，按下式计算相应出膏率：

得膏率=（成品膏滋质量-容器质量）/膏方饮片总质量×100%[8-9]。

2.4 膏滋含水量测定

按《中国药典》2010年版一部附录Ⅸ H水分测定法项下烘干法进行测定[7]。具体方法为：取成品膏滋5 g置干燥至恒重的称量瓶内，精密称定，打开瓶盖，置105℃恒温干燥箱内烘干5 h，盖上瓶盖，移至干燥器中，冷却至室温后精密称定重量。按下式计算其含水量：

膏滋含水量=（烘干前质量-烘干后质量）/烘干前质量×100%

2.5 膏滋动力黏度测定

在膏滋即将出锅时（≥85℃），用旋转式黏度计进行测定。具体方法为：选择2号转子浸入成品膏滋中，选择转速为30 r/min，直接读出膏滋的动力黏度值[10-12]。

2.6 健儿膏收膏成型工艺研究

根据单因素考察结果，以膏方的得膏率、膏滋含水量、膏滋动力黏度为综合评价指标，以清膏相对密度（A） 、蜂蜜量（B）、膏滋相对密度（C）为考察因素，每个因素项下取3个水平，因素水平见表2。设计L9（34）正交试验，探讨健儿膏的最佳收膏成型工艺[13-14]。指标数据结果采用综合评分法进行加权评分，评分公式如下：

成型性（Y）=（出膏率/最大出膏率）×35+（最小膏滋含水量/膏滋含水量）×35+（动力黏度/最大动力黏度）×30[15]。

3 结果

3.1影响因素与水平的确定

3.1.1 清膏相对密度对成型性的影响 按“2.1”项下方法，平行量取健儿膏复方水煎液5份（每份400 mL），置电磁炉上恒温加热浓缩至相对密度分别为1.19、1.21、1.23、1.25、1.27（80～85℃）的清膏，每份清膏在浓缩收膏过程中加入与清膏质量比为1∶1的蜂蜜，最终浓缩至相对密度为1.4的膏滋。膏滋成型性结果见图1。结果显示，在清膏相对密度为1.23时，健儿膏成型性最佳，若继续浓缩增大清膏相对密度，健儿膏成型性会逐渐降低。表明该成型工艺可能与黏稠粗分散体系的传质性有关。

3.1.2 蜂蜜量对成型性的影响 按“2.1”项下方法，平行量取健儿膏复方水煎液5份（每份400 mL），置电磁炉上恒温加热浓缩至相对密度为1.23（80～85℃）的清膏，每份清膏在浓缩收膏过程中分别加入与清膏质量比为1∶0.5、1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5的蜂蜜，最终浓缩至相对密度为1.4的膏滋。膏滋成型性结果见图2。结果显示，所加入蜂蜜与清膏质量比1∶0.5～1∶1.5范围内时，健儿膏成型性基本保持稳定，继续增大蜂蜜量至与清膏质量比达到1∶2时，成型性显著提升。

3.1.3 膏滋相对密度对成型性的影响 按“2.1”项下方法，平行量取健儿膏复方水煎液5份（每份400 mL），置电磁炉上恒温加热浓缩至相对密度为1.23（80～85℃）的清膏，每份清膏在浓缩收膏过程中加入清膏量为1∶1的蜂蜜，最终浓缩至相对密度分别为1.36、1.38、1.40、1.42、1.45的膏滋。膏滋成型性结果见图3。结果显示，膏滋相对密度在1.36～1.4范围内，健儿膏成型性与膏滋相对密度呈正相关，对膏滋继续浓缩，健儿膏成型性基本保持稳定。

3.2 正交试验优化健儿膏的收膏成型工艺

根据单因素考察结果，以健儿膏得膏率、膏滋含水量、膏滋动力黏度为评价指标，采用L9（34）正交试验，考察清膏相对密度（A）、蜂蜜量（B）、膏滋相对密度（C）对健儿膏收膏成型工艺的影响，探索健儿膏的最佳成型工艺。因素与水平见表1，实验结果与极差分析见表2，方差分析见表3。极差分析结果显示，清膏相对密度（A）、蜂蜜量（B）、膏滋相对密度（C）三种因素对健儿膏收膏成型工艺的影响顺序为：清膏相对密度（A）﹥膏滋相对密度（C）﹥蜂蜜量（B），最优工艺条件为A3B2C2。即：将健儿膏复方水煎液加热浓缩至相对密度为1.25的清膏，在浓缩收膏过程中加入与清膏质量比为1∶2的蜂蜜，最终浓缩至相对密度为1.42的膏滋，此时健儿膏的成型性最佳。方差分析结果显示，清膏相对密度（A）、蜂蜜量（B）、膏滋相对密度（C）三种因素对健儿膏收膏成型工艺都具有显著影响，故在后续试验以及实际生产应用中应严格控制上述条件。

为了检验上述工艺的稳定性与可靠性，须将该工艺进行验证试验。根据具体情况，按上述最佳工艺进行样品量20倍放大验证实验，重复5次[16-18]。5次实验得到的成型性平均值为94.26，RSD值为0.87%。此验证结果数据无论在单因素实验还是正交实验中均处于较高的水平，进一步提示在该工艺条件稳定可靠。

4 讨论

“健儿膏”处方由太子参、黄芪、茯苓、白术、龙骨、牡蛎、山楂、麦芽、鸡内金等药物组成，是西安市中医医院常用院内膏方制剂。中医理论认为，小儿脾胃虚弱，多因乳食不节、反复患病、脾失健运所致。小儿脾胃久虚，运化不利，气血生化不足，肢体失于濡养，以致面色萎黄、食少纳呆、形体消瘦、入夜易醒、烦躁多梦；或虚弱多病、囟门不合。《医方考》有云：“脾胃喜甘而恶秽，喜燥而恶湿，喜利而恶滞。”因此，针对小儿脾胃虚弱，运化乏力所致的厌食纳呆，大便不调，身体虚弱，发育迟缓当以益气健脾，促进运化为原则。“健儿膏”方中重用甘温益气之黄芪，辅以补气生津之太子参，二药同为君药，共奏益气健脾，生化气血之功。白术、茯苓健脾利湿以助运化。山楂、麦芽、鸡内金消食健胃，促进消化并排浊。上述五味药为臣药，共助水谷精微运化。龙骨、牡蛎为佐使，改善睡眠以助气血荣养。该膏方长于益气固表、健脾开胃，主要用于后天之本不固导致的小儿体弱，反复感冒，胃口不开，发育迟缓等症。目前关于膏方成型工艺方面的研究报道较少，其工艺流程及质量控制多以经验为依据，缺乏量化测控指标的支持。本实验通过多指标正交试验设计，将传统经验收膏工艺进行数据化表征，运用多指标综合评分法评价膏方成型性，达到了优化膏方成型工艺，控制质量参数的目的。本方法可进一步推广运用于各类膏方制剂的制作工艺及质量标准研究，进一步规范市售膏方制剂的制作工艺并建立行之有效的行业标准。

对膏方成型工艺进行研究关键在于影响因素的确定以及量化指标的选择。课题组通过查阅大量文献以及前期大量预实验研究发现，以膏方的得膏率、膏滋含水量等指标建立的量化表征模型能够很好地反映膏方制剂工艺质量。而动力黏度以及成分转移率等参数对于收膏过程中各个影响因素的变化最为敏感，能够实时有效地对膏方的制作工艺流程进行掌控[19-20]。在此过程中，清膏相对密度、辅料用量以及浓缩膏滋的相对密度三个因素对膏方质量的影响最为明显。因此，本实验选取清膏相对密度、蜂蜜量、膏滋相对密度为变量，以膏方的得膏率、膏滋含水量、膏滋动力黏度为综合评价指标，以各影响因素的单因素试验结果为依据，采用正交设计助手Ⅱ v3.1实验设计软件，设计L9（34）正交试验，探讨健儿膏的最佳收膏成型工艺。结果表明，本实验所选取得各项工艺指标准确可控，能够对健儿膏的收膏成型工艺进行合理有效的控制。

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（收稿日期：2016-06-05 本文编辑：赵鲁枫）