改良序贯疗法联合双歧四联活菌片、复方嗜酸乳杆菌片根除幽门螺杆菌的效果及机制

杜三军

(河北北方学院附属第一医院，河北张家口075061)

改良序贯疗法联合双歧四联活菌片、复方嗜酸乳杆菌片根除幽门螺杆菌的效果及机制

杜三军

(河北北方学院附属第一医院，河北张家口075061)

目的 观察改良序贯疗法联合双歧四联活菌片、复方嗜酸乳杆菌片根除幽门螺杆菌(Hp)感染的效果，探讨其作用机制。方法 将210例Hp感染患者随机分为A、B、C三组，每组70例，A组给予改良序贯疗法治疗，B组给予改良序贯疗法联合双歧四联活菌片治疗，C组给予改良序贯疗法联合复方嗜酸乳杆菌片治疗，均连续治疗10天。治疗结束时计算Hp根除率及不良反应发生率，治疗前后采用双抗体夹心ELISA法检测血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ。结果 A、B、C组Hp根除率分别为84.3%、95.7%、94.3%，B、C组Hp根除率均高于A组(P均<0.05)。治疗过程中A组不良反应发生率为14.3%、B组为2.9%、C组为4.3%，B、C组不良反应率均低于A组(P均<0.05)。治疗后三组血清IL-4、IL-10水平均较同组治疗前升高，血清IL-8、IFN-γ水平均较同组治疗前降低，B、C组较A组变化更显著，组内及组间比较P均<0.05。结论 改良序贯疗法联合双歧四联活菌或复方嗜酸乳杆菌均可提高单纯改良序贯疗法的Hp根除率，减少不良反应；抑制致炎因子IL-8、IFN-γ产生，诱导抗炎因子IL-4、IL-10产生，维持Th1/Th2动态平衡，可能是益生菌的作用机制。

幽门螺杆菌；改良序贯疗法；双歧四联活菌；复方嗜酸乳杆菌

幽门螺杆菌(Hp)感染是导致消化性溃疡、慢性胃炎、消化不良、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等多种消化系统疾病的重要原因，在普通人群中Hp感染率较高，严重威胁公众健康[1,2]。研究表明，改良序贯疗法联合益生菌根除Hp的效果较好，根除率达90%以上，而且可减少不良反应[3,4]。但是，由于益生菌种类繁多，与序贯疗法联用的益生菌种类、剂量、应用时间及作用机制等问题尚不明确。本研究观察改良序贯疗法联合双歧四联活菌片、复方嗜酸乳杆菌片根除Hp感染的效果，探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年3月～2016年6月我院收治的Hp感染患者210例，男109例、女101例，年龄18～70(46.19±11.43)岁，其中浅表性胃炎伴糜烂103例、消化性溃疡50例、萎缩性胃炎48例。患者均有上腹痛、反酸、烧心、呃逆等消化道症状，均经呼气试验首次证实存在Hp感染。纳入标准：①首次确诊Hp感染，入组前未进行过根除Hp治疗；②近4周未使用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、铋剂及抗生素；③对本研究所用药物无过敏史；④无消化道大出血、幽门梗阻、穿孔、癌性溃疡等病史；⑤无消化道疾病手术史；⑥无严重心、肺、肝、肾功能不全；⑦非妊娠及哺乳期妇女；⑧意识清楚，可正确表达自己的症状并配合治疗。随机分为A、B、C三组，每组70例，三组性别、年龄、原发病等基本资料具有可比性。

1.2 治疗方法 三组均予改良序贯疗法治疗，即第1～5天口服兰索拉唑肠溶片20 mg+阿莫西林胶囊1 000 mg，2次/d；第6～10天口服兰索拉唑肠溶片30 mg+克拉霉素分散片500 mg+左氧氟沙星200 mg，2次/d。在此基础上，B组加服双歧四联活菌片2.0 g，3次/d，餐后2 h顿服；C组加服复方嗜酸乳杆菌片2.0 g，3次/d，餐后2 h顿服。三组均连续治疗10天。

1.3 相关指标观察 ① Hp根除效果：根据我国《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[5]要求和Maastricht-Ⅳ共识[5]推荐标准，患者停药后复查14C-尿素呼气试验为阴性，确定Hp已根除；若为阳性，则此次根除失败。治疗结束时计算三组Hp根除率。②不良反应：记录患者服药过程中出现的不良反应。③血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ：治疗前后均取外周静脉血，离心分离血清，采用双抗体夹心ELISA法检测IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ，步骤均参照试剂盒说明书。

2 结果

2.1Hp根除效果A组Hp根除成功59例，Hp根除率为84.3%；B组分别为67例，95.7%；C组分别为66例，94.3%；B、C组Hp根除率均高于A组(P均<0.05)，B、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.2 不良反应 三组治疗过程中均未出现出血、穿孔等严重并发症，A组出现恶心呕吐3例、头晕头痛2例、腹泻2例、腹痛2例、皮疹1例，不良反应发生率为14.3%；B组出现头晕头痛1例、皮疹1例，不良反应发生率为2.9%；C组出现恶心呕吐1例、头晕头痛1例、皮疹1例，不良反应发生率为4.3%；B、C组不良反应率均低于A组(P均<0.05)，B、C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ治疗后三组血清IL-4、IL-10水平均较同组治疗前升高，血清IL-8、IFN-γ水平均较同组治疗前降低，B、C组较A组变化更显著，组内及组间比较P均<0.05；B、C组之间差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 三组血清IL-4、IL-8、IL-10、IFN-γ水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与A组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨论

Hp是人类上消化道的主要病原体，主要存在于胃上皮细胞，可导致以嗜中性粒细胞为主的炎性细胞在胃黏膜浸润，引起胃部慢性活动性炎性反应。2014年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》将Hp感染定义为具有传染性的感染性疾病，对Hp阳性者均建议及时进行Hp根除治疗[6]。

序贯疗法是目前临床常用的根除Hp感染的方法，最早由意大利De Franceseo等[7]提出，其经典治疗方案为质子泵抑制剂+阿莫西林5～7天，之后质子泵抑制剂+克拉霉素+甲硝唑5～7天，总疗程10～14天。由于经典序贯疗法中含有耐药率普遍较高的甲硝唑，我们对经典序贯疗法进行改良，以左氧氟沙星或呋喃唑酮取代甲硝唑。Hp根除方案常使用两种甚至多种抗生素，且用药剂量较大、用药时间较长，易导致机体内微生态环境失调，引发腹部不适、腹胀、恶心呕吐等不良反应，患者用药依从性下降，部分患者不能完成规定疗程，最终导致根除失败。近年来，微生态制剂尤其是益生菌在抗Hp治疗中的作用日益受到临床关注。益生菌是一种能改善人体微生态平衡，对人体有益的微生物制剂，可通过修复Hp感染导致的化学屏障、生物屏障、机械屏障以及免疫屏障的破坏，恢复消化系统的正常防御功能，发挥辅助根除Hp的作用，但是单独应用益生菌并不能有效根治Hp[8]。一项Meta分析结果显示，双歧杆菌与传统三联疗法联用能提Hp高根治效果，并可减少不良反应[9,10]。益生菌种类繁多，与改良序贯疗法联用的益生菌种类及其效果目前尚无定论。

双歧四联活菌是由婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌组成的复方制剂。双歧杆菌能分泌热稳定活性蛋白，对于抗菌药敏感和不敏感的Hp均具有抑制作用[11]。复方嗜酸乳杆菌片是中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌和枯草杆菌等组成的复方制剂，可通过分泌乳酸、过氧化氢等物质抑制Hp生长，亦可分泌某些抗细菌黏附的活性物质影响Hp在胃黏膜定植[12]。本研究B、C组HP根除率均显著高于A组，不良反应发生率均明显低于A组，B、C组根除率及不良反应发生率比较差异均无统计学意义。上述结果提示，双歧四联活菌和复方嗜酸乳杆菌片联合改良序贯疗法均可明显提高Hp根除率，减少不良反应发生率，且两种益生菌的效果相近。

辅助性T(Th)细胞是免疫系统主要的效应及调节细胞，按照产生的细胞因子不同分为Th1和Th2细胞，正常状态下两种细胞通过分泌不同的细胞因子相互调节，保持Th1/Th2的动态平衡。Th1细胞主要分泌以IFN-γ、IL-8为代表的细胞因子，Th2细胞主要分泌以IL-4、IL-10为代表的细胞因子。IL-4可促进体液免疫应答和抗体产生，抑制局部炎症反应；但是，IL-4亦可增强嗜酸性粒细胞在局部组织的浸润，趋化肺泡巨噬细胞，加重炎症反应[13]；提示IL-4的作用可能具有组织异质性。IL-8是趋化性细胞因子，主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞，增加中性粒细胞的溶酶体酶活性和吞噬作用，导致机体局部出现炎症反应[14]。IL-10是近年来发现的具有抗炎作用的细胞因子，可通过抑制嗜酸性粒细胞表达CD40 而发挥抗过敏效应；阻止T 细胞受体介导的CD4+T细胞活化，抑制免疫应答[15，16]。IFN-γ可诱导活化单核巨噬细胞，使其分泌IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子，促进炎症反应的发生；还可促进Th1细胞活化、抑制Th2细胞活化与增殖，刺激B细胞产生的抗体类型向调理素方向转变。本研究结果显示，治疗后三组血清IL-4、IL-10水平均较同组治疗前升高，血清IL-8、IFN-γ水平均较同组治疗前降低，B、C组较A组变化更显著；提示双歧四联活菌和复方嗜酸乳杆菌均可抑制致炎因子IL-8、IFN-γ产生，诱导抗炎因子IL-4、IL-10产生，调节Th1/Th2的动态平衡。

综上所述，改良序贯疗法联合双歧四联活菌或复方嗜酸乳杆菌均可提高单纯改良序贯疗法的Hp根除率，并能纠正抗生素联用所导致的不良反应；抑制致炎因子IL-8、IFN-γ产生，诱导抗炎因子IL-4、IL-10产生，维持Th1/Th2动态平衡，可能是益生菌的作用机制。

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张家口市科学技术研究与发展指导计划(1421108D)。

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B

1002-266X(2016)44-0078-03

2016-04-02)