18F-FDG PET/CT在无症状肿瘤标志物升高患者中的应用价值研究*

2017-01-06付蔷徐文贵于筱舟刘建井李小凤

中国肿瘤临床 2016年23期

付蔷徐文贵于筱舟刘建井李小凤

·临床研究与应用·

付蔷徐文贵于筱舟刘建井李小凤

目的：旨在评估18F-FDG PET/CT在无症状肿瘤标志物升高患者中的应用价值。方法：选取2008年6月至2015年7月间至少有一项肿瘤标志物升高后于天津医科大学肿瘤医院行18F-FDG PET/CT检查的受检者183例，并对所有受检者进行随访，分析肿瘤标志物升高与18F-FDG PET/CT诊断结果之间的关系，研究18F-FDG PET/CT在无症状肿瘤标志物升高患者中的应用价值。结果：统计分析显示18F-FDG PET/CT诊断阳性患者43例，其中真阳性患者34例，最常见的阳性部位为肺部，其次为肠道。18FFDG PET/CT在CEA，CA199和（或）CA242升高患者中具有较好的阳性诊断准确率，其中单项CEA升高的18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率为13.0%、灵敏度为79.0%；CEA或CA242单项高水平异常时，18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率与其升高水平相关。多项肿瘤标志物升高时，如果包含CA242或CA724，则18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率与升高肿瘤标志物的个数相关。结论：CEA或CA242单项高水平异常时，推荐进行18F-FDG PET/CT检查；当多项肿瘤标志物升高时，若其中包含CA242或CA724，倾向于推荐18F-FDG PET/CT应用；而对于CA199和CA724单项升高的人群，不推荐首选18F-FDG PET/CT检查。

18F-FDG PET/CT 肿瘤标志物

肿瘤标志物在临床上被广泛应用于恶性疾病的预测、诊断及预后监测，种类多样化，包括蛋白质、RNA、DNA等，其中以血清蛋白为基础的种类在临床上应用最为广泛［1］。但是，由于其存在假阳性及假阴性，在一定程度上可能会对诊断起到误导作用，尤其在患者临床信息较少的情况下。18F-FDG PET/CT作为一种分子影像学诊疗技术，对恶性病变的诊断上具有较高的价值，经常被应用于肿瘤的诊断、分期、再分期及预后监测等［2-4］，但是其在某些特定种类的恶性疾病上也存在一定的困惑，且检查带来的电离辐射及经济负担也是不可忽视的［5］。临床上，大部分无症状患者在体检时发现肿瘤标志物升高后会进一步寻求更全面且详细的医疗建议或检查，而关于18FFDG PET/CT是否该应用于这类人群中仍存在争议［5-6］。本研究致力于评估18F-FDG PET/CT在无症状患者中肿瘤标志物升高的应用价值，探讨其是否可以被应用于这部分人群的后续检查并且哪些肿瘤标志物升高的人群更适合行此类检查。

1 材料与方法

1.1 病例资料

本研究选取2008年6月至2015年7月183例在体检中发现至少有一项肿瘤标志物升高但无症状的患者（表1）。所有选取的患者均在发现肿瘤标志物升高后1周内进行复查，以排除假阳性结果，且在确认肿瘤标志物升高后3周内未接受其他检查并于天津医科大学肿瘤医院接受18F-FDG PET/CT检查。

表1183 例患者基本资料Table 1Individual characteristics

1.2 方法

1.2.1 显像方法18F-FDG PET/CT显像使用美国通用电气公司生产的Discovery ST PET/CT。每位患者至少禁食6 h，且于注射18F-FDG前监测血糖。18FFDG的注射剂量为4.1～4.8 MBq/kg，在注射药物后保持静息状态1 h，排尿后开始扫描，扫描范围为头部至大腿中部，先进行CT扫描，每层厚5 mm，螺距为0.75，然后二维采集PET图像，每个扫描床位采集3 min，使用迭代法进行图像重建，采集数据结束后将数据传入Xeleris工作站进行后期处理。

1.2.2 肿瘤标志物检测所有的患者均在天津医科大学肿瘤医院检验科针对升高的肿瘤标志物进行再次测量。测试项目及正常上限，采用电化学发光法测定血清肿瘤标志物浓度，列表中至少保证所有患者均检验一种肿瘤标志物（表2）。

表2 肿瘤标志物测试种类及正常上限Table 2Tumor marker test types and upper normal limit

1.2.3 影像学分析与结果判断由3名不同职称核医学医师独立对图像进行诊断，结合CT图像中病灶形态学特征及PET图像中病灶功能性分析，同时结合受检者已有的血液学检验结合及相关病史，最终在结果上达成共识。按照诊断结果分组，阳性组为PET/CT发现恶性病灶或可疑恶性者，阴性组为PET/ CT未发现恶性病灶组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。分类变量使用数字和百分比表示；连续变量使用中位数（最小值、最大值）和±s差来表示；连续变量的比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.118F-FDG PET/CT检查结果

18F-FDG PET/CT检查结果经3名医师诊断分为阳性，疑似阳性，阴性。对所有受检者均进行随访，未能查到于本院相关检查及治疗情况的患者进行电话随访，18F-FDG PET/CT诊断为阴性受检者无恶性肿瘤出现（随访1年）。阳性及疑似阳性患者共43例，17例（39.5%）接受手术或者活检，病理检查与影像诊断符合，17例患者随访至少1年后发现进行规律抗肿瘤治疗后有效，即认定为存在恶性肿瘤，9例患者未于本院进行病理检查或抗肿瘤治疗且随访1年后无肿瘤存在证据，因此共计34例（79.1%）为真阳性，纳入此次研究。在34例阳性患者中，13例（38.2%）患者原发恶性病变部位为肺部，7例（20.6%）为结肠，4例（11.8%）为卵巢，4例（11.8%）为胰腺，2例（5.9%）为胃，1例（2.9%）为小肠，1例（2.9%）为肝脏，1例（2.9%）为腹膜，1例（2.9%）为隐匿性。

2.218F-FDG PET/CT在特定的肿瘤标志物升高患者中的临床价值

统计发现，单一肿瘤标志物升高的患者人群仅CEA单一升高的患者中7例18F-FDG PET/CT检查为真阳性（13.0%），其余7种肿瘤标志物单一升高患者18F-FDG PET/CT检查未发现阳性（表3）。

2.3 从多种肿瘤标志物升高角度分析18F-FDG PET/ CT在不同种类肿瘤标志物升高患者中的诊断价值

多种肿瘤标志物升高患者人群中，包含CEA、CA199、CA242和（或）CA724多重升高的患者，18FFDG PET/CT阳性诊断准确率为17.6%（3/17）到51.2%（21/41），而包含Cyfra21-1和（或）NSE多重升高的患者，18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率为50.0%及60.0%（表4）。

2.4 多种肿瘤标志物升高人群中升高肿瘤标志物个数与18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率的关系

选取样本量＞20个的肿瘤标志物组别，分别统计18F-FDG PET/CT诊断阴性组及阳性组中患者的肿瘤标志物检测个数及升高的肿瘤标志物个数（表5）。研究结果显示，对于包括CA242或CA724升高的多种肿瘤标志物升高的患者而言，18F-FDG PET/CT诊断阳性组中其升高的肿瘤标志物个数显著多于18FFDG PET/CT诊断阴性组，而对于包括CA199和CEA升高的多种肿瘤标志物升高的患者而言，虽然统计结果表明18F-FDG PET/CT诊断阳性组中其升高的肿瘤标志物个数显著多于18F-FDG PET/CT诊断阴性组，但是这可能与18F-FDG PET/CT诊断阳性组中总的肿瘤标志物测量个数本身就显著多于18F-FDG PET/CT诊断阴性组密切相关。

2.518F-FDG PET/CT诊断与在肿瘤标志物升高水平之间的关系

分析18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率与同一肿瘤标志物升高水平的关系（表6）。发现在肿瘤标志物升高的情况下，阳性组中CEA和CA242的水平相对阴性组数值较高，差异具有统计学意义。

表318F-FDG PET/CT在单一肿瘤标志物升高人群中的阳性诊断准确数目Table 3Detection of18F-FDG-PET/CT in individuals with rising level of tumor markers(single)

表418F-FDG PET/CT在多种肿瘤标志物升高人群中的阳性诊断准确数目Table 4Detection of18F-FDG-PET/CT in individuals with rising level tumor markers(multiple)

表5 多种肿瘤标志物升高时18F-FDG PET/CT阳性诊断准确率与肿瘤标志物升高个数的关系Table 5Detection of18F-FDG-PET/CT and number of tumor markers in rising level

表618F-FDG PET/CT阳性诊断准确率与同一肿瘤标志物升高水平的关系Table 6Detection of18F-FDG-PET/CT in individuals with rising or normal level of tumor markers

3 讨论

18F-FDG PET/CT因为具有高灵敏度及较好特异性而被广泛应用于恶性疾病的诊断、分期、再分期、预后评估［7-10］。而肿瘤标志物在不同人群中的诊断准确性存在一定差异，研究表明不同肿瘤标志物在不同人群中的灵敏度和特异性存在差异［11-12］，平均为50%～90%。临床上存在部分患者肿瘤标志物升高但无症状，针对这部分亚健康人群，如何选择合适的手段进行精确的诊疗尤为重要。PET/CT由于其高昂的费用、可能出现的假阳性及潜在的电离辐射是否可被应用于这部分人群备受争议。本研究通过对183例受检者的研究对18F-FDG PET/CT的应用筛选合适群体进行初步探讨，以达到合理应用检查技术目的。

本研究183例患者中发现至少有一项肿瘤标志物升高，但无症状的患者中，发现18F-FDG PET/CT具有一定的诊断价值以及较高的病理符合性。共有43例患者得到阳性影像学诊断，经过病理或随访认证，34例患者为真阳性患者，即约1/5的人受益于18FFDG PET/CT检查。在这些18F-FDG PET/CT诊断为真阳性的患者中，最常见的恶性原发部位为肺部，考虑这可能与肺癌的高发性有关，且在美国国立综合癌症网络（NCCN）2001年公布的肺癌治疗指南中，18F-FDG PET/CT的诊断价值也具有较高的认可［13］。有研究对68例肺部病变患者进行临床资料分析，发现单纯肿瘤标志物检测对肺癌的诊断的灵敏度、特异性及准确率仅为75.7%、77.4%、76.5%，而其与18F-FDG PET/CT结合后上升至91.9%、77.4%、85.3%。据此认为在肺部疾病方面，当肿瘤标志物升高时，18F-FDG PET/CT具有一定的诊断效能［14-15］。

为了预测哪种肿瘤标志物升高的人群更适宜行18F-FDG PET/CT检查，本研究选取较大样本183例进行统计学分析，发现CEA、CA199和（或）CA242升高的人群具有较高的18F-FDG PET/CT诊断阳性率，并且在多种肿瘤标志物升高的情况下，其阳性率会更高。本研究在选取的病例研究中发现，当出现多种肿瘤标志物升高的时候，包括CA242或CA724升高的多项肿瘤标志物升高的患者，其18F-FDG PET/CT诊断阳性组中其升高的肿瘤标志物个数显著多于18F-FDG PET/CT诊断阴性组。因此当多项肿瘤标志物升高时，若出现CA242或CA724升高时，应推荐行18F-FDG PET/CT进一步检查。针对单项肿瘤标志物升高的情况，仅有部分CEA升高的人群可以从18FFDG PET/CT检查中受益。因此，推荐这部分患者有选择性地进行18F-FDG PET/CT检查，或患者可以选择其他更加便利的检查方式。对于单项CA199或CA724升高的患者，由于18F-FDG PET/CT检出率极低，建议首选其他更便利的检查方式。虽然，池晓华等［14］对55例胰腺占位患者的临床资料分析发现，胰腺癌与胰腺良性病变血清中CA199水平差异具有统计学意义。但是，周海中等［15］研究15例单项CA199升高患者的18F-FDG PET/CT临床资料后发现，恶性病变仅1例，其余14例均为良性病变，认为在CA199单项升高情况下应首选常规影像学检查及血糖监测，以排除良性疾病，必要时再行18F-FDG PET/CT检查，与本研究具有一致性。此外，某些肿瘤标志物的异常以及升高也可能是一个危险因素。考虑到相应的高检出率，针对CEA或CA242升高的人群，强烈推荐行18F-FDG PET/CT检查。本研究同时分析其他人数较少的肿瘤标志物，如Fer、CA125、CA153、PSA、TPSA、HE4等。然而，由于不能获得足够的样本量，很难得到可信的结论。

综上所述，作为回顾性研究，本研究存在一些不可避免的缺陷，如部分肿瘤标志物升高的样本数不足，以及不同肿瘤收治例数差异等，但结果也提示18F-FDG PET/CT更适用的人群特征，为今后18F-FDG PET/CT更有价值地应用于临床提供依据。

[1]McShane LM,Hayes DF.Publication of tumor marker research results:the necessity for complete and transparent reporting[J].J Clin Oncol,2012,30(34):4223-4232.

[2]Huang SW,Hsu CM,Jeng WJ,et al.A comparison of positron emission tomography and colonoscopy for the detection of advanced colorectal neoplasms in subjects undergoing a health check-up[J]. PloS One,2013,8(7):e69111.

[3]Lin J,Kligerman S,Goel R,et al.State-of-the-art molecular imaging in esophageal cancer management:implications for diagnosis,prognosis, and treatment[J].J Gastrointest Oncol,2015,6(1):3-19.

[4]Sun N,Zhao J,Qiao W,et al.Predictive value of interim PET/CT in DLBCL treated with R-CHOP:meta-analysis[J].Biomed Res Int,2015, 2015(3):648572.

[5]Weckesser M,Schober O.Is whole-body FDG-PET valuable for health screening?Against[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2005,32 (3):342-343.

[6]Ide M,Suzuki Y.Is whole-body FDG-PET valuable for health screening?For[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2005,32(3):339-341.

[7]Delbeke D,Martin WH.PET and PET-CT for evaluation of colorectal carcinoma[J].Semin Nucl Med,2004,34(3):209-223.

[8]Eschmann SM,Friedel G,Paulsen F,et al.Impact of staging with18FFDG-PET on outcome of patients with stageⅢnon-small cell lung cancer:PET identifies potential survivors[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34(1):54-59.

[9]Grahek D,Montravers F,Kerrou K,et al.18F-FDG in recurrent breast cancer:diagnostic performances,clinical impact and relevance of induced changes in management[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2004,31(2):179-188.

[10]Takeuchi S,Khiewvan B,Fox PS,et al.Impact of initial PET/CT staging in terms of clinical stage,management plan,and prognosis in 592 patients with non-small-cell lung cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41(5):906-914.

[11]Ebert W,Muley T,Drings P.Does the assessment of serum markers in patients with lung cancer aid in the clinical decision making process[J]?Anticancer Res,1996,16(4B):2161-2168.

[12]Tarro G,Perna A,Esposito C.Early diagnosis of lung cancer by detection of tumor liberated protein[J].J cell Physiol,2005,203(1):1-5.

[13]Ettinger DS,Kris MG.NCCN:Non-small cell lung cancer[J].Cancer control,2001,8(6 Suppl 2):22-31.

[14]Chi XH,Wang QS,Li GP,et al.Diagnostic of18F-FDG PET/CT and CA19-9 in pancreatic cancer[J].Chong Qing Medi,2001,40(8):749-751.[池晓华,王全师,李贵平,等.18F-FDG PET/CT和CA19-9对胰腺癌的诊断价值[J].重庆医学,2001,40(8):749-751.]

[15]Zhou HZ,Duan Y,Xiao H,et al.The diagnosis value of18F-FDG PET/ CT imaging in patients with increasing of serum CA199 level[J].J Chin Oncol,2015,21(4):285-287.[周海中,段钰,肖汉,等.18FFDG PET/CT显像在血清CA199水平升高诊断中的应用价值[J].肿瘤学杂志,2015,21(4):285-287.]

（2016-09-08收稿）

（2016-10-25修回）

（编辑：孙喜佳校对：杨红欣）

Application of18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in individuals with incidental rising tumor marker asymptomatically

Qiang FU,Wengui XU,Xiaozhou YU,Jianjing LIU,Xiaofeng LI

Department of Molecular Imaging and Nuclear Medicine,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for China,Tianjin 300060,China
This work was supported by the National Science Foundation of China(No.81501984)and the Tianjin Health Bureau Science and Technology Fund(No.2015KZ084)

Objective:To evaluate the application of18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography(18FDG-PET/CT)in asymptomatic people with rising tumor markers incidentally found during plysical examination.Methods:A total of 183 people with at least one kind of firmly rising tumor marker and without undergoing any other type of previous examinations from June 2008 to July 2015 were selected.The role of PET/CT imaging in these patients was retrospectively analyzed after long-term clinical follow-up.Results:18F-FDG-PET/CT detected 43 positive patients,of which 34 were confirmed to have a malignant disease;the most common malignant disease was lung cancer.18F-FDG-PET/CT had a better detection rate in people with rising CEA,CA199,and CA242.A few partial individuals with single rising CEA are expected to be detected by PET/CT,with a detection rate of 13.0%and a sensitivity of 79.0%.Moreover,the high level of CEA and CA242 was correlated with the detection rate of18F-FDG PET/CT scan.In individuals with multiple types of rising tumor markers,who are classified as the group with rising CA242 and CA724,the number of rising tumor markers was significantly correlated with the detection rate of PET/CT scan.Conclusion:We tend to recommend the application of18F-FDGPET/CT in asymptomatic people with rising tumor markers,especially in those with rising CA724 and CA242,as well as a high level of CEA and CA242.However,the effectiveness of18F-FDG-PET/CT was questionable for people with a single abnormality of CA199 and CA724.Therefore,we recommend other types of examination prior to18F-FDG-PET/CT.

18F-FDG,PET/CT,tumor marker