早期死亡的多发性骨髓瘤患者临床分析

安娜 李新 申曼 黄仲夏 陈世伦

·临床研究与应用·

早期死亡的多发性骨髓瘤患者临床分析

安娜 李新 申曼 黄仲夏 陈世伦

目的：探讨新药时代早期死亡的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的临床特点。方法：回顾性分析2009年1月至2015年12月北京朝阳医院京西院区收治的188例多发性骨髓瘤患者的临床资料，早期死亡定义为确诊后1年内各种原因所致的死亡。结果：1）早期死亡率10.1%；中位年龄67（40～84）岁；IgG型8例，非IgG型11例；DS分期均为Ⅲ期，伴肾功能不全10例；ISS分期Ⅱ期4例，Ⅲ期15例；伴髓外浸润（EMP）6例；10例遗传学高危；5例乳酸脱氢酶升高；3例淀粉样变性；2例浆细胞白血病；体能状态评分（KPS）20～80分，中位评分70分；16例使用含硼替佐米的方案化疗，3例使用CADT方案化疗。2）可评价疗效的13例，总反应率（orerall response rate，ORR）46.2%（6/13），接近完全缓解率（CR+nCR）7.7%（1/13）；3）中位生存3（1～11.5）个月，继发浆细胞白血病的2例生存期不到2个月；4）19例患者中死于疾病进展8例（42.1%），死于严重感染8例（42.1%），死于血栓事件3例。结论：遗传学高危、LDH高、伴EMP、继发淀粉样变性、高龄、体能状态差以及治疗期间严重并发症是导致MM患者早期死亡的重要原因。新药时代需探索高危MM的个体化治疗，降低MM的早期死亡率，使更多的MM患者获益。

多发性骨髓瘤 新药 早期死亡

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）好发于中老年人，随年龄的增长，发病率逐渐升高，在75岁以上的人群中年发病率已达到了46/100，000［1］。传统化疗总体治疗反应率为50%～60%，仅有＜5%患者能获得完全缓解，中位生存时间2.5～3年。自沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等新药出现，以及自体造血干细胞移植（ASCT）的开展，反应率及缓解程度显著提高，再加上支持治疗手段的进步，MM患者的生存已得到明显改善［2］。然而临床中仍然有些患者未能通过现代治疗获益，出现早期死亡。本文对19例早期死亡的MM患者的临床资料进行了回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例资料

早期死亡定义为确诊后1年内各种原因所致的死亡。2009年1月至2015年12月北京朝阳医院京西院区共收治188例MM患者，早期死亡19例（10.1%）。所有患者确诊前均进行了骨髓细胞学、M蛋白鉴定、血常规、肝肾功等相关检验以及影像学检查，诊断符合张之南等［3］主编的《血液病诊断及疗效标准》。19例患者中位年龄67（40～84）岁；男性7例，女性12例；IgG型8例，轻链型6例，IgD型3例，IgA型2例；DS分期ⅢA期9例，ⅢB期10例；ISS分期Ⅱ期4例，Ⅲ期15例；起病时伴髓外浸润（EMP）6例（31.6%）（表1）。骨髓浆细胞、血常规等临床指标详见表2。18例存在贫血；4例高钙血症；12例肾损伤，肾功能不全10例、肾病综合征3例；骨质破坏18例，骨折8例；乳酸脱氢酶升高5例；淀粉样变性3例；浆细胞白血病2例。体能状态评分（KPS）20～80分，中位评分70分（表1）。17例患者进行了细胞遗传学检测，其中10例进行了FISH检测，7例进行了染色体G显带检测。FISH检测均为阳性结果，包括TP53缺失5例、1q21扩增4例、t（4；14）3例、t（11；14）3例、13q缺失1例等；染色体G显带检测的7例中6例正常、1例为复杂核型。符合IMWG（国际骨髓瘤合作组）的遗传学高危［4］患者为10例（表1）。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案16例患者应用含硼替佐米的方案，包括VD、PCD、PAD、VMD方案。VD方案：硼替佐米1.0～1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射；地塞米松10 mg/d，d1/2、4/5、8/9、11/12，口服。PCD方案：硼替佐米1.0或1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射或静脉给药；异环磷酰胺0.5 g/d，d1～4，静脉输注；地塞米松10 mg/d，d1/2、4/5、8/9、11/12，口服。PAD方案：硼替佐米1.0～1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射；吡柔比星10～20 mg/d，d1～4，静脉输注；地塞米松10 mg/d，d1/ 2、4/5、8/9、11/12，口服。VMD方案：硼替佐米1.0～1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射或静脉给药；马法兰4～8 mg/d，d1～4；地塞米松10 mg/d，d1～4/8～11，口服。每3周为1个周期。对于年龄≥75岁的患者，硼替佐米改为1.0～1.3 mg/m2，d1、8、15、22，每5周为1个周期；地塞米松改为10 mg/d，d1、8、15、22。若地塞米松口服不耐受则改为静脉输注。

3例患者应用CADT方案化疗：沙利度胺100 mg/d，口服；异环磷酰胺0.5 g/d，d1～4，静脉输注；吡柔比星10～20 mg/d，d1～4，静脉输注；地塞米松20 mg/d，d1～4/9～12，口服或静脉输注。每21天为1个周期。

表1 19例患者确诊时的基本资料Table 1Basic information of diagnosed patients

表2 19例患者确诊时的临床指标Table 2Timeframe in which patients were diagnosed with clinical indicators

1.2.2 支持治疗化疗期间常规给予止吐、保护胃黏膜、保肝，水化碱化尿液等支持治疗；应用异环磷酰胺时给予美司那解救；无禁忌的患者给予口服阿司匹林肠溶片或皮下注射低分子肝素预防静脉血栓；应用硼替佐米期间给予泛昔洛韦口服抗病毒治疗。对重度贫血、血小板减少的患者酌情给予成分输血等支持。化疗期间的中性粒细胞减少酌情应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。合并感染的患者积极给予相应抗感染治疗并积极查找感染部位和病原体。对于肾功能不全的患者，严密监测尿量和肾功能，有透析指征的4例患者给予血液净化治疗；应用促红细胞生成素改善肾性贫血。肾功能正常的患者每月应用双磷酸盐治疗骨髓瘤骨病。对于糖尿病、高血压患者治疗期间监测调控血糖、血压。

1.2.3 临床观察治疗前后常规进行骨髓细胞学检查以及血尿M蛋白鉴定（包括免疫固定电泳）、血常规、肝肾功能的检验评价病情及疗效。合并髓外浆细胞瘤的患者根据髓外浸润部位选择超声、CT或MRI检查。

1.2.4 评价标准采用Bladé疗效标准［5］，主要根据M蛋白及骨髓浆细胞的变化情况分为完全缓解（CR）、接近完全缓解（nCR）、部分缓解（PR）、轻微缓解（MR）、无变化（NC）等。ORR包括CR、nCR、PR和MR。OS是指从确诊直至死亡的时间。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。比较组间数值差异采用独立样本t检验，应用Kaplan-Meier进行组间生存分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗反应

植物季相变化对植物景观的营造不仅体现在空间上，而且体现在植物栽植上，植物在培养的过程中由于大小、形态、高低的影响，要求在栽培中上下结合、高低调和，而且以互相浸透的方式来还原其自身所具有的自然之美。扩展景深、丰富空间层次是现阶段植物栽培的主要方式，通过合理配置，形成丰富的景观，能使小区的植物景观发生不一样的变化，呈现出不同的景观效果，使居住区形成多样化的观赏空间。

6例患者因并发症严重、生存期不及60 d，无法评价疗效。参照Bladé疗效标准，对其余13例患者进行疗效评价（表3），ORR为46.2%（6/13），CR+nCR率7.7%（1/13）。10例应用含硼替佐米方案治疗的患者，nCR 1例、PR 3例、MR 2例、PD 4例，ORR为60%（6/ 10），CR+nCR率10%（1/10）；应用CADT方案治疗的3例，均为PD。确诊时伴肾功能不全的10例，7例进行了评价，ORR为57.1%（4/7），CR+nCR率14.3%（1/ 7）。伴EMP的6例，有4例评价了疗效，ORR为25%（1/4）。10例遗传学高危的患者，7例评价了疗效，ORR为28.6%（2/7）。乳酸脱氢酶（LDH）升高5例，ORR为20%（1/5）。淀粉样变性（AL）3例，ORR为33.3%（1/3）。

2.2 生存

19例患者均在确诊后1年内死亡，中位生存3（1～11.5）个月，继发浆细胞白血病的2例生存期不到2个月。将评价疗效的13例患者分为治疗有效组（n=6）和无效组（n=7）进一步进行生存分析（图1），有效组中位OS为3.5（3～5）个月，无效组中位OS为6（3～11.5）个月，两者相比差异均具有统计学意义（P=0.071）。

2.3 死亡原因

2.3.1 治疗前的基础病包括高血压10例、冠心病5例、糖尿病4例、慢性阻塞性肺疾病2例、实体肿瘤2例。有效组（n=6）的中位KPS为50分，无效组（n=7）的中位KPS为80分，有效组的KPS低于无效组，差异具有统计学意义（P=0.005）。

表3 13例患者的治疗反应Table 3Treatment of patients with reactions

图1 有效组（n=6）和无效组（n=7）患者的OS比较Figure 1Comparison of OS between effective group and ineffective group

2.3.2 治疗期间的并发症3例患者并发症为2种，其余16例患者并发症均≥3种。感染15例（78.9%），包括肺炎14例、感染中毒性休克3例、带状疱疹2例，继发呼吸衰竭10例；下肢深静脉血栓6例（31.6%），伴脑栓塞2例、肺栓塞1例、心肌梗死1例；心房纤颤4例，心衰10例；多脏器功能衰竭8例（42.1%）；肝功异常3例（15.8%）；消化道出血2例（10.5%）。

2.3.3 死亡原因分析死于疾病进展8例（42.1%）；死于严重感染8例（42.1%），均是肺部感染，继发呼吸衰竭5例、感染中毒性休克3例；脑栓塞2例，急性心肌梗死1例。

3 讨论

抗骨髓瘤新药如硼替佐米、沙利度胺、来那度胺的出现以及ASCT的开展改变了以MP、VAD等传统方案为主导的治疗模式。不管是年轻患者还是年老患者，缓解率及缓解程度均有明显改善，生存期亦明显延长［6-10］。MM的病程具有较大的异质性，部分患者长期病情稳定可以生存10年以上，然而部分患者生存期仅有几个月。鉴于骨髓瘤的异质性，很多研究已经发现并证实了一些MM预后因子。Mayo医学中心在2013年将上述预后因子归纳为3类：肿瘤的生物学特性（FISH异常、LDH升高、继发浆白等），肿瘤负荷（DS分期、ISS分期、EMP）以及患者自身因素（体能状态、年龄、肾功能），并以此提出MM的危险分层和分层治疗［11］。IMWG最新提出的R-ISS分期系统是将ISS分期联合细胞遗传学（FISH检测）以及乳酸脱氢酶对新诊断MM进行预后评估，R-ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年OS率分别为82%、62%和40%，5年无进展生存率分别为55%、36%和24%［12］。一些细胞遗传学异常包括t（4；14）、del（17/17p）、t（14；16）、t（14；20）、非超二倍体以及1q21扩增具有不良预后，硼替佐米、卡非佐米、来那度胺对于伴t（4；14）和del（17/ 17p）的患者有效，然而具有多个遗传学不良因素的患者未能从新药中获益［4］。肾损伤一直被认为是MM不利的预后因素之一［11］，研究表明硼替佐米改善了伴肾损伤MM患者的OS，克服了肾损伤对生存的不利影响［13-14］。本研究在对年龄＞65岁初治MM患者的回顾性分析中发现，新药如硼替佐米、沙利度胺虽然具有较高的缓解率，但依然无法克服高龄以及髓外病变对MM患者生存的不良影响［15］。有研究显示MM继发淀粉样变性的中位生存约10个月，说明淀粉样变性对于MM的生存有不良影响［16］。浆细胞白血病往往见于骨髓瘤终末期，以浆细胞白血病为首发表现的MM患者往往具有遗传学不良因素，瘤负荷高，病情凶险。

Mayo医学中心2001年至2010年总共1 038例初治MM患者中（除外合并淀粉样变者）早期死亡（确诊1年内）136例，占13%；2001年至2005年的早期死亡率为16%，新药在诱导阶段的应用使2006年至2010年的早期死亡率降至10%［17］。本研究回顾性分析188例新诊断MM中，有19例患者在确诊后1年内死亡，早期死亡率为10.1%。从确诊时的临床特征来看，这19例患者整体年龄偏大，中位年龄67岁，年龄＞75岁占36.8%，非IgG型＞50%（57.9%），均伴预后不良因素（ISS分期Ⅲ期、细胞遗传学高危、髓外病变、LDH升高）、瘤负荷高、合并症多、体能状态差、化疗耐受性差、治疗反应差。概括起来可以分为两个方面：1）初始治疗反应率低，疾病进展快；2）瘤负荷高，体能状态差，并发症多。而这些因素综合起来最终导致了MM患者在确诊1年内发生早期死亡。

19例患者应用了硼替佐米或沙利度胺为基础的2～4药联合，ORR低，仅46.2%，与传统治疗效果相当。治疗无效的7例（无效组），4例应用含硼替佐米的方案，3例应用CADT方案；3例伴肾功能不全，5例ISS分期Ⅲ期，3例伴EMP，4例LDH升高，4例有遗传学高危因素，2例继发淀粉样变性。KPS评分50～80分，体能状态优于有效组，全部因原发耐药、疾病进展早期死亡。可以看出遗传学高危、LDH高、伴EMP、继发淀粉样变性的MM患者疾病侵袭性高，对于新药及传统药物的治疗反应差，特别是沙利度胺联合传统方案对上述患者是无效的，存在早期死亡风险。治疗有效的6例（有效组），均应用含硼替佐米方案治疗；5例年龄超过65岁，3例伴肾功能不全，基础病/并发症多。KPS 40～70分，与无效组相比体能状态差，在治疗期间降低了治疗强度，虽然治疗有效，但缓解程度并不高。患者均死于并发症，生存期未超过半年，较无效组患者的生存期短。可以看出高龄、基础病多、瘤负荷高所致的体能状态差、化疗耐受性差，使严重并发症难以避免，抵消了治疗有效所带来的生存益处，所以对这部分患者给予什么样的治疗选择至关重要。

进一步分析19例患者的死亡原因：8例死于疾病进展（42.1%）；8例死于严重感染（42.1%），全部是肺部感染；3例死于血栓（2例死于脑栓塞、1例死于急性心肌梗死）。分析感染原因：最主要是MM患者的免疫缺陷，并涉及其他基础病（如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等）、骨折或虚弱导致的卧床，以及化疗引起的抵抗力下降。血栓事件共6例，除1例主要是由于自身糖尿病血管并发症所致的急性心肌梗死外，其余5例均与MM本病的高凝状态相关。对于存在早期死亡风险的患者，除了骨髓瘤的CRAB症状外，还要重视感染和血栓事件。原发耐药、疾病进展往往取决于患者自身存在遗传学等高危因素，需要新药以及临床试验的不断探索以克服其对预后的不良影响；对感染和血栓的重视和防治可以使部分患者获益，降低早期相关致死率。而感染、血栓以及CRAB症状往往与疾病状态相关，多见于瘤负荷高的患者。早期诊断MM，特别是早期识别高危MM，给予安全有效的治疗干预，才能够有效降低终末脏器损伤的发生率、减少并发症、改善患者生存质量、延长生存。

综上所述，遗传学高危、LDH高、伴EMP、继发淀粉样变性的MM患者疾病侵袭性高，对于新药及传统药物的治疗反应差，存在早期死亡风险；高龄、基础病多的患者体能状态差，化疗耐受性差，即便是治疗有效，也易出现严重并发症而致早期死亡。新药时代需提高对于MM早期死亡的认识，提高MM的早期诊断率，探索高危MM的个体化治疗，使更多的MM患者获益。因本研究例数较少，有待临床资料的进一步积累。

[1]Palumbo A,Mina R.Management of older adults with multiple myeloma[J].Blood Reviews,2013,27(3):133-142.

[2]Kumar SK,Rajkumar SV,Dispenzieri A,et al.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies[J].Blood, 2008,111(5):2516-2520.

[3]Zhang ZN,Shen T,Wu YJ,et al.Diagnostic and therapeutic efficacy criteria for hematologic diseases Third Edition[M].Beijing:Science Press,2007:232-234.[张之南,沈悌,武永吉,等.血液病诊断及疗效标准[M].第三版.北京:科学出版社,2007:232-234.]

[4]Sonneveld P,Avet-Loiseau H,Lonial S,et al.Treatment of Multiple Myeloma with high-risk cytogenetics:a consensus of the International Myeloma Working Group[J].Blood,2016[Epub ahead of print].

[5]Bladé J,Samson D,Reece D,et al.Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation [J].Br J Haematol,1998,102(5):1115-1123.

[6]Brenner H,Gondos A,Pulte D.Recent major improvement in longterm survival of younger patients with multiple myelma[J].Blood, 2008,111(5):2521-2526.

[7]Van de Velde HJK,Liu X,Chen G,et al.Complete response correlates with long-term survival and progression-free survival in highdose therapy in multiple myeloma[J].Haematologica,2007,92(10): 1399-1406.

[8]San Miguel JF,Schlag R,Khuageva NK,et al.Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma [J].N Engl J Med,2008,359(9):906-917.

[9]Mateos MV,Richardson PG,Schlag R,et al.Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma:updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial[J].J Clin Oncol,2010,28(13):2259-2266.

[10]Mateos MV,Oriol A,Martínez-López J,et al.Bortezomib,melphalan,and prednisone versus bortezomib,thalidomide,and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma:a randomised trial[J].Lancet Oncol,2010,11(10):934-941.

[11]Joseph RM,David D,Vivek R,et al.Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma:updated mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy(mSMART)consensus guidelines 2013[J].Mayo Clin Proc,2013,88(4):360-376.

[12]Palumbo A,Avet-Loiseau H,Oliva S,et al.Revised international staging system for multiple myeloma:a report from international myeloma working group[J].J Clin Oncol,2015,33(26):2863-2869.

[13]Katarina U,Adil DD,Johan L,et al.The use of novel drugs can effectively improve response,delay relapse and enhance overall survival in multiple myeloma patients with renal impairment[J].PLoS One,2014,9(7):e101819.

[14]San Miguel JF,Richardson PG,Sonneveld P,et al.Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment:results from the APEX phase 3 study[J].Leukemia,2008,22(4):842-849.

[15]An N,Li X,Shen M,et al.Analysis of clinical features,treatment response,and prognosis among 61 elderly newly diagnosed multiple myeloma patients:a single-center report[J].World J Surg Oncol, 2015,13:239.

[16]Kourelis TV,Kumar SK,Gertz MA,et al.Coexistent multiple myeloma or increased bone marrow plasma cells define equally high-risk populations in patients with immunoglobulin light chain amyloidosis[J].J Clin Oncol,2013,31(34):4319-4324.

[17]Kumar SK,Dispenzieri A,Lacy MQ,et al.Continued improvement in survival in multiple myeloma:changes in early mortality and outcomes in older patients[J].Leukemia,2014,28(5):1122-1128.作者简介

（2016-07-26收稿）

（2016-09-28修回）

（编辑：杨红欣校对：武斌）

安娜专业方向为多发性骨髓瘤的诊治。

E-mail：anna326@tom.com

Clinical analysis of early death in multiple myeloma

Na AN,Xin LI,Man SHEN,Zhongxia HUANG,Shilun CHEN

Department of Hematology,Jing-Xi Campus of Beijing Chao-Yang Hospital,Beijing 100043,China

Objective:This study investigated the clinical characteristics of multiple myeloma with early death in the era of novel drugs.Methods:Medical records from 188 patients diagnosed from January 2009 to December 2015 were retrospectively reviewed,showing that early death occurred in 19 patients.Early death was defined as death by any cause within the first year after diagnosis.Results:(1)Early mortality was 10.1%,and the median age was 67 years old(range:40-84 years).Eight cases presented IgG type,and 11 cases were non-IgG type.All 19 patients were diagnosed to be at stageⅢin accordance with the Durie–Salmon staging system,and renal insufficiency occurred in 10 patients.In accordance with the International Staging System(ISS),four patients were diagnosed to be at stageⅡ,whereas 15 other patients were at stageⅢ.Extramedullary plasmacytoma(EMP)occurred in six cases,whereas 10 cases presented high-risk patients with cytogenetic abnormalities.Elevated lactate dehydrogenase(LDH)was found in five cases,amyloidosis was detected in three patients,and secondary plasma cell leukemia was observed in two cases.The median score of performance status(KPS)was 70(range:20-80).A total of 16 patients were treated with bortezomib,and 3 patients were treated with CADT.(2) Among the 13 patients who were evaluated,the overall response rate was 46.2%(6/13),and the complete response(CR)and near-CR rate was 7.7%(1/13).(3)The median overall survival was 3(1-11.5)months,although the two patients with secondary plasma cell leukemia survived for less than 2 months.(4)Eight patients died of disease progression(42.1%),eight patients died of severe infections (42.1%),and three patients died of thrombotic events.Conclusion:The important causes of early death include the following:highrisk cytogenetics,elevated LDH,EMP,amyloidosis,advanced age,poor performance status,and serious complications during treatment.In the era of novel drugs,we should improve early diagnosis rates and explore individualized treatment for high-risk multiple myeloma for the benefit of a wide range of patients.

multiple myeloma,new drugs,early death

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.884

北京朝阳医院京西院区血液肿瘤科（北京市100043）

李新lixin0628@sohu.com