肝动脉灌注化疗联合XELOX方案治疗胃肠道恶性肿瘤肝转移的疗效及安全性分析

肖 宇 马力文 曹宝山 王墨培 陈 森 张 煜

(北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京 100083)

·临床论著·

肝动脉灌注化疗联合XELOX方案治疗胃肠道恶性肿瘤肝转移的疗效及安全性分析

肖 宇 马力文*曹宝山 王墨培 陈 森 张 煜

(北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京 100083)

目的 探讨肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)联合XELOX方案对胃肠道恶性肿瘤肝转移的疗效和安全性。 方法 回顾性分析我院2002年1月～2008年12月不可切除的胃肠道恶性肿瘤肝转移41例资料，肝动脉灌注氟尿嘧啶脱氧核苷(fluorodeoxyuridine，FUDR)500 mg，第1～5天，静脉给予奥沙利铂130 mg/m2，第1天，口服卡培他滨1000 mg/m2，每天2次，第1～14天。18例为一线化疗，17例为二线化疗，6例为三/四线化疗。观察无进展生存期(progression-free survival，PFS)、有效率(response rate RR)及总生存期(overall survival，OS)，并评估药物不良反应。 结果 一线化疗18例RR 44.4%(8/18)，肝脏转移灶RR 50.0%(9/18)；二线化疗17例RR 23.5%(4/17)，肝脏转移灶RR 29.4%(5/17)。一线、二线及三/四线治疗的总体中位PFS分别为8、4、2.5月，肝转移灶中位PFS分别为10.5、5、4月。Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要以白细胞减少(4例)、手足综合征(4例)、感觉神经障碍(3例)、腹泻(4例)为主，均对症治疗治愈。 结论 HAIC联合XELOX方案治疗合并肝转移的晚期胃肠道恶性肿瘤有一定疗效，一线治疗生存获益更明显，不良反应可耐受。

肝动脉灌注； 肝转移； 胃肠道肿瘤

肝脏是胃肠道恶性肿瘤最常见的转移器官。Chan等[1]的研究显示肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)联合系统化疗可提高肝转移癌局部控制率，并可将18%无法手术切除的肝转移癌转化为可切除，从而提高临床获益，但对总生存期的影响结果报道不一致。卡培他滨联合奥沙利铂(xeloda and oxaliplatin，XELOX)系统化疗配合HAIC的治疗方案只在结直肠癌肝转移术后辅助治疗及晚期一线治疗中有一些小规模的报道[2，3]。本研究回顾分析我科2002年1月～2008年12月应用HAIC与XELOX方案治疗不可切除的胃肠道恶性肿瘤肝转移的临床资料，探讨这种治疗方式的疗效及安全性。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组41例，男27例，女14例。年龄42～76岁，中位年龄67岁。23例初诊即为转移性胃肠道恶性肿瘤(其中14例行原发灶姑息切除)，18例为术后复发转移(手术时为Ⅲ期10例，Ⅳ期8例，手术至复发转移时间6～52个月，中位时间12个月)。均经原发灶或转移灶病理活检证实为消化道恶性肿瘤，原发部位为直肠癌12例，结肠癌27例，胃癌2例，病理类型：中分化腺癌32例，黏液腺癌及低分化腺癌9例。均经CT或MRI证实肝脏有可测量病灶，大小2～10 cm，转移灶3～12个。生活质量东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分0～2分[4]，其中21例转移灶局限于肝，20例肝转移合并肝外转移(腹腔淋巴结及种植转移12例，肺转移3例，肺及腹腔转移2例，肺及骨转移1例，腹壁转移1例，局部复发1例)。

病例选择标准：胃肠道恶性肿瘤肝转移，肝脏有可测量病灶，不可手术切除，接受肝动脉泵植入化疗。

1.2 方法

因患者接受该治疗方案的意愿及时机不同，18例接受一线化疗，17例接受二线化疗，6例在三/四线时接受该方案。

以Seldinger法行经皮经股动脉穿刺，以弹簧圈栓塞胃十二指肠动脉(以防止术后导管端移位于肝总动脉或胃十二指肠动脉导致药物胃十二指肠分流)，将导管置于肝固有动脉内并与化疗药盒相连，再将化疗药盒埋置于右下腹皮下，术后5～7天伤口局部水肿消退后,经皮于药盒留置弯针给予氟尿嘧啶脱氧核苷(fluorodeoxyuridine，FUDR)500 mg肝动脉灌注2小时，第1～5天。XELOX给药方法：奥沙利铂130 mg/m2，静滴2小时，第1天，卡培他滨(希罗达)1000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天。以上方案每21～28天为1周期，每2～3周期通过CT或MRI评价疗效，有效或稳定则继续原方案治疗，疾病进展或出现不能耐受的不良反应则停止。

1.3 疗效评价

按实体瘤的疗效评价标准(RECIST)评价客观疗效：完全缓解(complete release，CR)，所有靶病灶消失；部分缓解(partial release，PR)，靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%；疾病稳定(stable disease，SD)，介于部分缓解和疾病进展之间；疾病进展(progressive disease，PD)，靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较增加20%，或者出现1个或多个新病灶。每2～3个周期评价一次疗效，化疗停止后每2～3个月评价一次疗效。CR及PR均判为有效，两者总和百分比为总有效率(response rate，RR)。无进展生存期(progression-free survival，PFS)为开始治疗到肿瘤进展或死亡的时间，总生存期(overall survival，OS)为治疗开始至死亡的时间。所有患者均获得完整OS数据。

1.4 不良反应评价

化疗毒性按WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现及分级标准观察评价，分为0～Ⅳ级[5]。

1.5 统计学方法

应用SPSS15.0软件。应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，P<0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗完成情况及临床疗效

41例均肝固有动脉置管顺利。随访时间6～94个月，1例意外死亡，其余40例均因肿瘤相关并发症死亡。不同治疗线数总体及肝转移灶的临床疗效见表1。不同治疗线数总体及肝转移灶PFS以及OS见表2，图1～3。其中一线治疗2例总体评价CR，PFS分别为20个月及27个月，OS分别为70个月及65个月。2例(2/41，4.9%)局限于肝转移的患者化疗4个周期后行肝转移灶切除，PFS分别为13个月及21个月，OS分别为49个月及65个月。

表1 不同治疗线数总体及肝转移灶的临床疗效[n(%)]

表2 不同治疗线数生存结果

注：括号内为中位数

2.2 不良反应

具体见表3。化疗副反应主要表现为白细胞减少、感觉神经障碍、手足综合征、恶心呕吐以及腹泻、便秘，以Ⅰ/Ⅱ度不良反应为主，>5%的Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要以白细胞减少、腹泻、手足综合征、感觉神经障碍为主，经对症治疗均缓解。1例三线化疗第3周期出现返酸及Ⅲ度以上腹痛，经胃镜证实为胃溃疡，导致停药。未出现化疗相关性死亡。

图1 各线治疗的总体无进展生存率(PFS) 图2 各线治疗的肝转移灶无进展生存率(PFS) 图3 各线治疗的总生存率(OS)

表3 化疗不良反应[n(%)]

不良反应Ⅰ/ⅡⅢ/Ⅳ合计白细胞减少32(78．0)4(9．8)36(87．8)腹泻6(14．6)4(9．8)10(24．4)手足综合征23(56．1)4(9．8)27(65．9)感觉神经障碍27(65．9)3(7．3)30(73．2)便秘8(19．5)2(4．9)10(24．4)肝功能异常4(9．8)2(4．9)6(14．6)恶心呕吐15(36．6)2(4．9)17(41．5)上腹痛4(9．8)1(2．4)5(12．2)胃溃疡01(2．4)1(2．4)口腔溃疡6(14．6)06(14．6)肾功能异常1(2．4)01(2．4)

3 讨论

系统化疗联合HAIC理论上可以增加化疗疗效并提高肝转移灶的局部缓解率。FUDR在肝脏中首过代谢率达94%～99%，通过肝动脉给药在肝肿瘤的药物浓度是通过静脉给药的100～400倍，是最常应用于肝动脉化疗的药物[6]。一项涉及10个随机临床试验的meta分析[7]显示，在无法手术切除的肝转移结直肠癌患者中，通过HAIC给予FUDR联合静脉化疗，有效率优于单纯静脉化疗(41%～62% vs. 9%～27%，RR=2.26，P<0.00001)，但总生存的获益并不明确(HR=0.90，P=0.24)。

Shi等[2]应用XELOX方案联合HAIC输注FUDR初始治疗不能手术的肝转移结直肠癌54例，38例(70.4%)转化为可手术切除原发灶及转移灶，3年生存率达76%。其他临床研究因患者异质性、选择方案不同及手术标准不一等原因，化疗后转化为可手术的比例差异很大，总的来说Ⅲ期临床试验的结果在15%左右[6]。本研究中一线治疗的有效率达44.4%(8/18)，肝脏转移灶治疗有效率达50.0%(9/18)，2例(2/18,11.1%)局限于肝转移的患者接受了转移灶切除，考虑本组48.8%(20/41)存在肝外转移，而且肝转移病灶数量及范围不适宜手术，手术切除比例相对较低。

一项汇集了11个临床观察的meta分析[1]显示，应用HAIC治疗伴有不能手术切除的肝转移的晚期结直肠癌患者，中位OS 24个月(13～36个月)，其中获得手术切除肝转移灶机会者中位OS 53个月(38～66个月)，未能手术切除者中位OS 16个月(9～22个月)。本研究中一线治疗的中位OS 33.2月，其中2例获得肝转移灶切除者OS分别为49、65个月，与文献报道相似。

通常情况下，二线以上的治疗有效率低于初始一线治疗，本研究结果也显示一线治疗有效率似有高于二线的趋势[总RR 44.4%(8/18) vs. 23.5%(4/17)；肝转移灶RR 50.0%(9/18) vs. 29.4%(5/17)]，因可能存在一线与二线组间影响观察结果的因素不齐衡从而影响组间可比性，但即使这样，在二线化疗中也能获得23.5%(4/17)的RR，肝转移灶的局部控制率(RR+SD)达70.6%(12/17)。其中2例是在一线静脉化疗4个月PD的情况下二线应用该方案，分别获得7个月和12个月的缓解时间。一些临床试验也报道了多线治疗的疗效。一项涉及44例结直肠癌肝转移患者的回顾性分析[8]显示，即使经过初始奥沙利铂或伊立替康静脉化疗失败，二线应用奥沙利铂进行HAIC，也可获得68%的客观缓解率。可见，作为一种姑息治疗手段，HAIC有其存在的价值。近年来，随着靶向药物的联合应用，临床疗效在不断改善，HAIC联合靶向药物的疗效在不断探索中，一项Ⅱ期临床试验[6]显示，西妥昔单抗联合HAIC及静脉化疗，治疗合并肝转移的晚期结直肠癌，RR可达85%，66%的患者获得手术机会。这也为我们的临床研究提示了方向。

在不良反应方面，以骨髓抑制为主(本研究发生率87.8%，36/41)，与既往肝动脉化疗报道相似[9]，>5%的Ⅲ/Ⅳ度不良反应主要以白细胞减少、手足综合征、感觉神经障碍、腹泻为主，经过治疗均可缓解。导致这些不良反应的药物以奥沙利铂及卡培他滨为主，而肝动脉化疗相关腹痛发生率达12.2%(5/41)，只有1例(2.4%)达到Ⅲ度并因此停药。N016966研究[10]报道的XELOX一线治疗转移性结直肠癌有5%的Ⅲ度以上腹痛发生率。药物性肝炎、胆管硬化及胃十二指肠溃疡或炎症是导致停止肝动脉灌注给药的主要原因[11]。本研究中，1例化疗完成后出现胃溃疡，考虑经肝动脉化疗时药物进入胃十二指肠动脉所致，经治疗好转;Ⅲ/Ⅳ度肝功能异常的发生率4.9%(2/41)，导致化疗药物减量，经治疗好转，与我院既往报道相似[12]。

总之，HAIC联合XELOX方案治疗合并肝转移的胃肠道恶性肿瘤有一定疗效，一线治疗生存获益更高，不良反应可耐受。

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(修回日期：2015-11-17)

(责任编辑：王惠群)

Hepatic Artery Infusion and Systemic XELOX Chemotherapy for Gastric and Colorectal Cancer with Liver Metastasis: Analysis of Curative Effect and Safety

XiaoYu,MaLiwen,CaoBaoshan,etal.

DepartmentofMedicalOncologyandRadiationSickness,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

Correspondingauthor:MaLiwen,E-mail:malw678@126.com

Objective To investigate the benefits and risks of hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) combined with systemic XELOX chemotherapy in gastric and colorectal cancer with unresectable liver metastasis. Methods From January 2002 to December 2008, 41 patients with gastric and colorectal cancer with unresectable liver metastasis underwent HAIC and systemic XELOX chemotherapy. Hepatic arterial infusion of fluorodeoxyuridine (500 mg) was performed from the first to the fifth day. Venous administration of oxaliplatin (130 mg/m2) was given on the first day. Oral medication of capecitabine (1000 mg/m2) was given twice a day from the first to the fourteenth day. Among them, 18 patients received first-line chemotherapy, 17 received second-line chemotherapy, and 6 received third/forth-line chemotherapy. The main outcome measures included progression-free survival (PFS), toxic effects, response rate (RR) and overall survival (OS). Results The RR of the first-line chemotherapy was 44.4% (8/18), with the RR of liver metastasis being 50.0% (9/18). The RR of the second-line chemotherapy was 23.5% (4/17), with the RR of liver metastasis being 29.4% (5/17). The median PFS for patients who received first-line, second-line, and third/forth-line chemotherapy were 8, 4, and 2.5 months, respectively, with the median PFS of liver metastasis being 10.5, 5, and 4 months, respectively. The most common Ⅲ/Ⅳ grade morbidity was leukocyte decreasing (4 cases), hand-foot syndrome (4 cases), peripheral neurosensory toxicity (3 cases), and diarrhea (4 cases), which were all cured with symptomatic treatment. Conclusions HAIC combined with systemic XELOX for gastric and colorectal cancer with unresectable liver metastasis is effective. Patients can achieve more survival benefit from first-line chemotherapy. The toxicities can be alleviated through treatment.

Hepatic arterial infusion; Liver metastasis; Gastric and colorectal cancer

A

1009-6604(2016)01-0005-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.01.002

2015-09-23)

*通讯作者，E-mail：malw678@126.com