原发性痛风的诊治进展

史良凤+张进安

摘 要 原发性痛风是一种常见的代谢性疾病，随着饮食结构等生活方式的改变，发病率有逐年升高趋势。根据痛风的不同临床表现，可分为不同的疾病时期或阶段，而不同阶段痛风的治疗方法不同。痛风的治疗原则为控制急性痛风性关节炎、预防急性发作、纠正高尿酸血症、治疗慢性并发症。目前痛风的治疗仍存在一定的误区，需规范化。

关键词 痛风； 治疗； 诊断； 规范化

中图分类号：R589.7 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2016）24-0008-04

Advances in diagnosis and treatment of primary gout

SHI Liangfeng， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology of Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT The primary gout is a common metabolic disease. With changes of diet and lifestyle， the incidence of gout is increasing year by year. According to the different clinical manifestations， gout can be divided into different periods or stages. The treatment of gout in different stages is various. The therapeutic principles of gout are controlling acute gouty arthritis， preventing acute attack， correcting hyperuricemia， and dealing with chronic complications. The treatment of gout should be standardized， as there are still some misunderstandings at present.

KEY WORDS gout； treatment； diagnosis； standardization

痛风是一种代谢性疾病，是因嘌呤代谢紊乱、尿酸产生过多或尿酸排泄减少引起的晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性关节炎、痛风石以及痛风性肾病等。原发性痛风多发于中老年男性（高峰年龄50岁左右）和绝经后女性，男女人数比例为5～10： 1。青少年男性和绝经前女性很少有痛风发生。随着人民生活水平的改善以及饮食结构和生活习惯的变化，痛风的发病率越来越高，目前我国痛风患病率在1%～3%，并呈逐年上升趋势[1]。2004年，阎胜利等[2]对5 003名山东沿海地区成年常住居民进行的流行病学调查显示，痛风患病率为1.14%；2009年，痛风总体患病率增至1.36%。樊培新[3]对1 507人进行的横断面调查发现痛风患病率为2.8%[3]。目前，原发性痛风的发病原因尚不明确，痛风有一定的家族史，与高血压、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病[4]，约25%的痛风患者死于心脏病和血管意外。

1 原发性痛风的临床分期和肾损害

原发性痛风按不同的临床表现可分为痛风前期（无症状高尿酸血症期）、急性期、间歇期和慢性期。①高尿酸血症期患者无明显临床症状，体检时发现尿酸浓度升高，男性>416 μmol/L（7.0 mg/dl）、女性>357 μmol/L（6.0 mg/dl）为高尿酸血症。血尿酸越高，痛风发生率就越高，当血尿酸浓度>535 μmol/L、416～530 μmol/L或<416μmol/L时，痛风的发生率分别为8.0%、0.5%和0.1%。②痛风急性期的急性发作多存在诱发因素，包括过度饱餐、饥饿、酗酒和高嘌呤饮食，或劳累、创伤和手术，以及应用噻嗪类利尿剂、环孢菌素A、青霉素和抗痨药等。急性单关节炎常是痛风的首发症状，60%～70%首发于拇趾的跖趾关节，表现为夜间或清晨关节痛，进行性加重，疼痛通常在几小时内达到顶峰。关节局部发热，皮肤发红发亮，可伴脱屑；足跟、踝、膝、肘、腕、指关节等也是痛风的好发部位。关节肿痛持续数天，可自行缓解。在痛风急性期，除关节表现外，还可有其他全身表现，如发热、恶心、寒战等，有血细胞计数、红细胞沉降率、C反应蛋白升高等。③间歇期痛风患者多无明显症状，可仅表现为血尿酸水平增高，如间歇期不降低血尿酸浓度至297～357 μmol/L，则随着时间的推移，痛风发作会更加频繁，且持续时间更长，症状更重。④痛风性关节炎反复发作10年后，多进入慢性期，患者关节痛等症状不能完全缓解；痛风石的形成是慢性期的一个标志，好发于耳廓，也常见于足趾、手指、腕、踝、肘等关节周围，隆起于皮下。

肾脏损害是慢性痛风的另一个重要方面，高达40%的痛风患者存在明显的肾损害，尸检发现100%的痛风患者的肾脏存在不同病变。Padang等[5]的研究发现，慢性痛风患者慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病率高达86.3%，3期以上CKD约占24%，4期以上约占2%，严重者可以发展为肾功能衰竭。欧洲透析移植协会报道终末期肾功能衰竭由痛风所致者占0.6%～10%，痛风肾病是目前慢性肾病的一个主要原因。痛风肾病有以下不同类型：①慢性高尿酸血症肾病。早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现，夜尿增多，尿比重下降，最终由氮质血症发展为尿毒症。②急性高尿酸肾病。多见于短期内出现血尿酸浓度迅速增高，尿中有结晶、红细胞、白细胞，最终出现少尿、无尿、急性肾功衰竭死亡。③尿酸性肾结石。20%～25%的痛风患者并发尿酸性尿路结石，可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。

痛风诊断的相关辅助检查：①尿酸测定：男性尿酸浓度>416 μmol/L（7.0 mg/dl），女性（绝经前）>357μmol/L（6.0 mg/dl），绝经后女性同男性水平，为高尿酸血症。②24 h尿尿酸测定：低嘌呤饮食5 d后，留取24 h尿测定尿酸，正常水平为1.2～2.4 mmol（200～400 mg），>3.6 mmol（600 mg）为尿酸生成过多型，占10%～20%。约10%的痛风患者24 h尿尿酸浓度在4.8 mmol（800 mg）至6.0 mmol（1 000 mg），多数痛风患者<3.6 600="" american="" college="" of="">1次；②炎症反应在1 d内达高峰；③单关节炎发作；④可见关节发红；⑤第一跖趾关节疼痛或肿胀；⑥单侧第一跖趾关节受累；⑦单侧跗骨关节受累；⑧可疑痛风石；⑨高尿酸血症；⑩不对称关节内肿胀（X线证实）；？无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）；？关节炎发作时关节液微生物培养阴性。按1985年Holmes痛风分类标准，具备下列1条者：①滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶的现象；②关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸盐结晶；③有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者。

2 痛风的治疗

痛风的治疗原则：治疗急性痛风性关节炎，预防急性痛风发作，纠正高尿酸血症，治疗慢性并发症。

2.1 一般治疗

饮食控制：避免进食过多高嘌呤食物，严格戒酒。每日需多饮水（至少在2 000 ml以上）。虽然饮食控制对预防痛风的发作有一定作用，但目前许多患者甚至医务人员片面扩大了饮食控制对痛风的治疗作用，高嘌呤饮食并非是痛风的原发病因，只是痛风发作的诱因。严格限制嘌呤食物的摄入仅能降低血尿酸60μmol/L（1 mg/dl）。

祛除诱因：保持良好的饮食习惯，避免劳累与创伤，尽量不用影响嘌呤代谢的药物。治疗伴发的代谢性疾病，如高脂血症、糖尿病、高血压等。

2.2 急性痛风性关节炎的治疗

在痛风发作的急性期避免降尿酸治疗，因为血尿酸急剧波动可诱发或加重痛风的发作。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）：一般情况下，急性痛风性关节炎对NSAIDs的治疗反应较好，最常见的不良反应是胃肠道症状，也可能影响血小板，加重肾功能不全。选择性环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂安全性相对较高[6-7]，服用抗凝剂或有胃肠疾病高危因素的患者可以选用，但对于心脏的安全性目前FDA仍在审查中。有随机对照试验对吲哚美辛与塞来昔布进行比较，提出塞来昔布有效治疗方案为第1天首剂800 mg，随后400 mg，从第2天起400 mg/次，每天2次，连续治疗7 d[8]。在严重的肾功能不全患者中，COX-2非选择性和选择性抑制剂的应用都存在潜在风险。

秋水仙碱：急性痛风性关节炎的首选药物之一，2012年ACR指南[9]指出该药物可能对发作36 h以内的急性痛风性关节炎效果明显。既往首次给予秋水仙碱1 mg后，每1 h后追加0.5 mg，直至患者关节痛有缓解或出现明显腹泻，上述治疗方案存在导致严重腹泻及骨髓抑制等其他毒性反应。目前ACR指南[10]指出首次剂量为1 mg，1 h后再口服0.5 mg，12 h后调整为0.5 mg，每天3次，直至急性关节炎症状缓解；中、重度CKD患者的秋水仙碱应该减量，甚至避免应用；不推荐静脉应用秋水仙碱，因为骨髓抑制的毒副作用明显。在预防痛风复发时，首选小剂量秋水仙碱每次0.5 mg，每日1～2次。

糖皮质激素：ACR指南[9]指出，选择不同糖皮质激素治疗方案时，需首先考虑病变关节的数目，累及1～2个小关节者可予以口服激素治疗；1～2个大关节病变时可予以关节腔内注射激素；推荐口服泼尼松每天0.5 mg/ kg，连续5～10 d后停用或前2～5 d全量口服，第7～10天逐渐停用。

促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）：ACR指南[10]推荐对于不能耐受口服药物的患者可以给予皮下注射ACTH，首次剂量为25～40 U，根据临床反应可重复应用，但具体后续的ACTH剂量不定。

生物制剂：例如白细胞介素-1抑制剂，因为循证医学依据不足，FDA尚未通过。

2.3 痛风间歇期治疗

避免痛风性关节炎复发及慢性进展的关键在于间歇期的规范降血尿酸治疗。降尿酸药物治疗的指证包括经饮食控制血尿酸浓度持续>416 μmol/L（7.0 mg/dl），有痛风石，有尿酸性肾结石或肾损害，愿意规律和长期服用。降尿酸药物一般在急性炎症控制1至2周后开始应用，一般患者血尿酸浓度应维持在≤357 μmol/L（6.0 mg/dl），而在有痛风石或慢性肾脏病患者，血尿酸浓度应维持在≤300 μmol/L（5.0 mg/dl）。降尿酸药物何时停用，目前尚无明确的依据。2012年ACR共识[10]认为降尿酸药物一旦使用即应终生服用。降尿酸药物分为减少尿酸合成和促进排泄两大类。

2.3.1 减少尿酸合成药物

别嘌呤醇是目前临床应用比较广泛的减少尿酸合成的药物，小剂量起始，不大于100 mg/d，CKD4期或以上者建议从50 mg/d开始，逐渐加量，每2～5周监测血尿酸水平，调整别嘌呤醇剂量，直至血尿酸降至理想水平。即使肾功能不全的患者也可应用别嘌呤醇至300 mg/d，但需密切观察有无皮疹、肝功能损害等。由于别嘌呤醇仅对还原性的黄嘌呤氧化酶（XO）有抑制作用，在别嘌呤醇与XO的相互作用中，可由于XO中的钼活性中心自发性还原而恢复活性，导致别嘌呤醇临床疗效下降。此外，由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的会造成对嘌呤和嘧啶代谢的其他酶活性的影响，导致不良反应较多[10-11]。别嘌呤醇存在骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应，还可引起剥脱性皮炎等严重不良反应，可伴随全身脏器衰竭，死亡率高达30%，此种不良反应可能与人类白细胞抗原（HLA）-B5801基因相关。2010年国际组织相容性工作组（International Histocompatibility Working Group，IHWG）报道了世界不同人种HLA-B*5801的平均携带率差异，华人为8.8%～10.9%[12]。李珣等[13]发现国人痛风或高尿酸血症需口服别嘌呤醇治疗的患者HLA-B*5801阳性率为22%。Hung等[14]研究指出中国汉族口服别嘌呤醇所致严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCAR）患者HLA-B*5801的阳性率为100%，别嘌呤醇耐受者HLA-B*5801阳性率为15%，健康人群HLA-B*5801阳性率为20%。Chiu等[15]的研究发现，HLA-B*5801预测别嘌呤醇所致SCAR的敏感度和特异度分别为100%和86.7%。叶晓兰等[16]报道，在HLA-B*5801阳性并使用别嘌呤醇的13例患者中，8例发生明确的皮肤过敏反应。有学者建议在应用该药物前进行HLA-B*5801基因筛查，但目前仅有少数医院能开展此项检查。同时，该药与硫唑嘌呤合用时，可使硫唑嘌呤血药浓度升高，增加不良反应风险，使别嘌呤醇的应用受到了一定限制。非布司他是一种新型的非嘌呤类XO抑制剂，能选择性抑制XO，不受酶氧化还原状态的影响，不良反应较小[17]。2009年2月非布司他获得了美国FDA批准用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症，但价格较昂贵，目前国内尚未广泛使用。有研究发现非布司他较别嘌呤醇降尿酸效果更强（一般剂量为40～80 mg/d），但随着应用剂量的增大，药物不良反应也会增加[18]。蒋兰兰等[19]的非布司他治疗痛风疗效及安全性研究发现，非布司他具有良好的降低血尿酸的作用，较大剂量服用时早期诱发痛风急性发作的概率也明显增加。一项荟萃分析显示，非布司他降尿酸的效果强于别嘌呤醇，但非布司他组随剂量增加痛风发作率反而上升，推测高剂量组降低血尿酸速度过快，导致痛风发作率相应升高[20]。痛风性肾病患者口服该药物时对肾脏影响小。国外已有多项针对非布司他降低尿酸疗效的研究，显示非布司他能有效降低血尿酸水平，且轻度或中度肾功能损害患者的使用剂量和疗效不受影响[21-22]。有研究发现非布司他治疗痛风时能阻止肾功能的进一步下降，对于合并肾功能不全的痛风患者存在潜在效益，结合临床应用经验，非布司他初始剂量为每天10～40 mg，根据患者尿酸减低程度即反应逐渐增加药物剂量[23]。

2.3.2 促进尿酸排泄药物

此类药物主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄。国外首选为丙磺舒，在国内常用的药物为苯溴马隆。因为促进尿酸排泄会增加肾脏负担，在肾功能不全患者中的应用需谨慎。此类药物适用于血尿酸增高、肾功能尚好的患者，且在用药前必须监测尿酸水平、大量饮水、监测尿pH等，最大缺点是会引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。ACR指南[9]指出肌酐清除率小于50 ml/min时不推荐应用该药物。

目前原发性痛风发病率高，但临床诊治中存在较大的误区或不规范，希望本文的文献复习和经验可以对临床医生的工作有一定的指导作用。

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