代谢性疾病：糖尿病肾病诊疗新进展

姜文娟+张进安

摘 要 糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其患病率呈逐年上升趋势，成为威胁人类生命健康的严重疾病。以2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南和近期国内外文献作为参考，对糖尿病肾病的诊断、分期、治疗新进展进行分析。

关键词 糖尿病肾病； 诊疗； 新进展

中图分类号：R587.1/R692 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2016）24-0003-05

Metabolic disease：new progress in diagnosis and treatment of diabetic nephropathy

JIANG Wenjuan， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology of Jinshan Hospital affiliated to Fudan University ， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Diabetic nephropathy is one of the common complications of diabetes mellitus. Since the prevalence of diabetic nephropathy is increasing year by year， it become a threat to human life and health. According to the guideline issued by Kidney Disease Worldwide Organization（KDIGO）in 2012 and recent literatures published at home and abroad， the new progress in diagnosis， evaluation and treatment of diabetic nephropathy is analyzed.

KEY WORDS diabetic nephropathy； diagnose； treatment

糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其患病率呈逐年上升趋势，成为威胁人类生命健康的严重疾病。美国年度数据报告公布的全美2012年终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）调查数据显示，糖尿病是引起ESRD的最主要原因，ESRD在糖尿病患者中的患病率约为5%；糖尿病肾病的发病率为157/百万人年。在中国，糖尿病肾病的患病率约33.6%[1]，糖尿病肾病在所有需要透析治疗的疾病中的比例最高，占 34.39%[2]。

2007年美国国立肾脏病基金发表的《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南及专家建议》指出，既往临床常用的“糖尿病肾病”（diabetic nephropathy，DN）应被“糖尿病肾脏疾病”（diabetic kidney diseases，DKD）所替代。DKD是指临床上考虑的由糖尿病引起的肾脏病变，如果经过肾脏病理穿刺检查证实则为糖尿病肾小球病变（diabetic glomerulopathy）。我国目前仍采用DN概念，DKD概念的出现可以提醒临床医生，在临床上见到糖尿病患者出现肾脏问题时不应该简单认为是DN[3-4]。

1 糖尿病肾病的分期

为了早期诊断糖尿病肾病，目前推荐1型糖尿病在发病后5年，2型糖尿病在确诊的同时就需筛查糖尿病肾病。传统的糖尿病肾病分期将1型糖尿病所致肾损害分为5期，2型糖尿病所致肾损害也参考该分期[5]。Ⅰ期：肾小球高滤过，肾脏体积增大。Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion，UAE）正常（<20 μg/min或<30 mg/24 h），病理检查可发现肾小球基底膜（glomerular basement membrance，GBM）轻度增厚及系膜基质轻度增宽。Ⅲ期：早期糖尿病肾病以持续性微量白蛋白尿为标志，UAE为20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，病理检查GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变。Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，显性白蛋白尿，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化。Ⅴ期：肾衰竭期。

在诊断时要排除非糖尿病性肾病，以下情况应考虑非糖尿病肾病：糖尿病病程较短，单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿，短期内肾功能迅速恶化，不伴视网膜病变，突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常，显著肾小管功能减退，合并明显的异常管型。鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别。

2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）给出了新定义，并建议糖尿病肾病采用以下诊断标准[6]。糖尿病患者符合以下任何一条，考虑其肾损伤由高糖因素导致：（1）肾脏结构或功能异常超过3个月，且影响健康。对于“影响健康”这一点，由于缺乏分级，应注意避免过度诊断。（2）糖尿病视网膜病变或者10年以上糖尿病病程患者，同时伴有以下任何一项大于3个月：①白蛋白尿：尿白蛋白排泄率（albumin excrete rate，AER）≥30 mg/24h或随机尿白蛋白与肌酐比值（albumin creatinine ratio，ACR）≥30 mg/g。②尿沉渣异常。③肾小管病变导致电解质或其他异常。④组织病理学异常。⑤影像学发现结构异常。⑥肾移植病史。⑦肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<60 ml·min-1·1.73 m-2。具体分期见表1。

多数指南推荐以白蛋白尿和GFR判断糖尿病肾病的病情，筛查指标包括：①随机尿中白蛋白与肌酐比值（ACR mg/g）；②测定血清肌酐值，并评估GFR，采用肾脏病膳食改良试验或Cockcroft-Gault（C-G）公式进行估算。3～6个月内至少出现2次ACR异常应考虑诊断。如果ACR>300 mg/g诊断为大量白蛋白尿（macroabluminuria）；ACR在30～300 mg/g为微量白蛋白尿（microalbuminuria）。专家共识推荐糖尿病肾病患者至少每年评估1次GFR、尿白蛋白及尿肌酐。

2 糖尿病肾病组织学诊断标准

（1）弥漫性肾小球硬化症：肾小球系膜区弥漫性增宽，并有逐渐增多的PAS阳性均质蛋白性物质沉积，少数可有系膜细胞增生，肾小球毛细血管基底膜均质性增厚。（2）结节性肾小球硬化症：病变肾小球的系膜区出现圆形或卵圆形均质嗜伊红的蛋白性物质沉积，称为Kimmelstiel-Wilson结节。（3）血浆蛋白漏出并沉积于肾小球的不同部位。囊滴（capsular drop）：在肾小囊基底膜和壁层上皮细胞之间出现嗜伊红滴状蛋白物质沉积。纤维素帽（fibrin cap）：肾小球毛细血管襻周缘部分的内皮细胞下，出现嗜伊红物质沉积。（4）肾小管间质改变：肾小管基底膜也呈现弥漫性增厚，近端肾小管上皮细胞含有较多的糖元，呈现空泡变性（AE病变），肾小管出现灶状萎缩，间质纤维化和炎性细胞浸润。（5）可见动脉透明变性，常同时累及入球和出球小动脉。

3 治疗

3.1 血糖控制

循证医学证据提示糖尿病肾病的发病机制与高血糖密切相关。控制糖化血红蛋白（HbA1c）低于7.0%可以延缓糖尿病肾病等微血管病变的恶化；但对有低血糖风险的患者并不能过分控制血糖，不能以HbAlc<7.0%为治疗靶目标。对有合并症或预期寿命有限，且有低血糖风险的个体，HbAlc的靶目标可放宽到7.0%以上[7]。

肾功能不全的患者可以优先选择从肾脏排泄较少的降糖药，目前比较推荐的还是大家熟知的格列奈类和格列喹酮。严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛索，以减少低血糖的发生。二甲双胍可用于血清肌酐浓度<132 μmmol/L的男性和<124 μmmol/L的女性；或eGFR≥45 ml·min-1·1.73 m-2者。

3.2 血压控制目标

在糖尿病肾病的成人高血压患者，需将血压控制在130/80 mmHg以下。现正进行的全球多中心试验显示，血压控制靶目标收缩压≤120 mmHg相较于收缩压≤140 mmHg，心血管事件明显降低[8]，但是严格控制血压时药物相关的并发症也较多。

非妊娠妇女首选降压药为血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），控制不佳者可加用其他降压药物。ACEI保护糖尿病肾病的机制为降低血压，相对扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球囊内压，抑制肾脏局部血管紧张素2的产生和其介导的促系膜细胞的增殖作用，减轻肾小球硬化，改善肾小球滤过膜的通透性，减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展。由于部分效应与降压作用无关，故适用于合并高血压或无高血压的糖尿病肾病患者。HOPE研究表明，ACEI能有效减少轻度肾功能减退者心血管疾病的危险性[9]。目前尚无足够的证据证明ACEI与ARB的联合使用可以增加益处。二氢吡啶类钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂也被用于血压的控制，但它们在延缓糖尿病肾病进展方面的作用相对较弱。为了达到血压目标值，指南推荐联合应用多种降压药物。

3.3 饮食控制及其他生活方式管理

提供符合生理需要的营养，改善健康状况，提供足够的维生素和微量元素，改善全身状况。一般不建议采取低蛋白饮食，除非患者在充分控制血压、血糖和使用ACEI/ARB类药物后，肾病仍然进展。Pan等[10]对8项包括519例糖尿病肾病患者的随机临床试验进行荟萃分析，显示低蛋白饮食未能改善患者GFR，且加重患者低白蛋白血症。

2012年KDIGO指南[6]推荐糖尿病肾病患者钠盐摄入<2 g/d（相当于5 g NaCl），建议体质指数维持在20～25 kg/m2，明确指出了锻炼的强度和频率，即心血管能够耐受的中等强度为每周5次，每次30 min，单一戒烟可使肾病进展的危险性下降30%[11]。

3.4 纠正血脂代谢紊乱

2型糖尿病患者常见的血脂异常是三酰甘油升高及高密度脂蛋白降低。但是HPS-DM、盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验-降脂分支研究（ASCOT-LLA）、CARDS等研究证明，他汀类药物通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平，可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险。在使用他汀类基础上使用降低三酰甘油和升高高密度脂蛋白的措施是否能进一步减少糖尿病患者发生心脑血管病变和死亡的风险目前尚无明确证据。

糖尿病患者每年应至少检查1次血脂（包括低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油及高密度脂蛋白），用调脂药物治疗者，根据评估疗效的需要可增加检测次数。在进行调脂治疗时，应将降低低密度脂蛋白作为首要目标。如无他汀药物禁忌证，所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使低密度脂蛋白浓度降至2.07 mmol/L以下，或较基线状态降低30%～40%。对于无心血管疾病且年龄>40岁者，如果低密度脂蛋白浓度在2.5 mmol/L以上或总胆固醇浓度在4.5 mmol/L以上，应使用他汀类调脂药；年龄<40岁者，如同时存在其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发心血管疾病家族史）及估计的心血管疾病整体危险性增加时亦应开始使用他汀类药物。值得庆幸的是多数糖尿病肾病患者对他汀类耐受性良好。如果三酰甘油浓度>4.5 mmol/L，可以先用降低三酰甘油的贝特类药物治疗，以减少发生急性胰腺炎的危险性。当他汀类药物治疗后低密度脂蛋白水平已达标，但三酰甘油浓度>2.3 mmol/L、高密度脂蛋白水平<1.0 mmol/L者可考虑加用贝特类药物。对于无法达到降脂目标或对传统降脂药无法耐受时，应考虑使用其他种类的调脂药物（如胆固醇吸收抑制剂、缓释型烟酸、胆酸螯合剂、普罗布考和多廿烷醇等）。所有血脂异常患者都应接受强化的生活方式干预治疗，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动、戒烟、限酒、限盐等。

3.5 透析治疗和移植

对糖尿病肾病肾衰竭者需进行透析或肾移植治疗，而且开始透析时间要早。一般GFR降至15～20 ml·min-1·1.73 m-2或血清肌酐水平超过442 μmol/L时应积极准备透析治疗，透析方式包括腹膜透析和血液透析。有条件的糖尿病患者可行肾移植或胰-肾联合移植。有报道胰-肾联合移植和单独肾移植的5年存活率分别为82%和60%[12]。

3.6 糖尿病肾病蛋白尿治疗新药物

目前，治疗糖尿病肾病减少尿蛋白的药物除了ACEI和ARB以外，还有其他药物的临床研究报道。

3.6.1 肾素抑制剂（阿利吉伦）

肾素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosteronesystem，RAAS）途径的源头和限速步骤，阿利吉伦通过抑制肾素受体发挥独立于血管紧张素的作用[13-14]。2008年AVOID研究[15]纳入599例合并高血压的2型糖尿病肾病患者，进行多中心随机双盲对照研究，一组每天予以氯沙坦（100 mg）+阿利吉伦（150 mg，3个月后加至300 mg），另一组每天予以氯沙坦（100 mg）+安慰剂，共6个月，结果发现阿利吉仑降低尿蛋白的疗效独立于血压。2012年AITITUDE研究纳入了8 561例合并肾病或心血管疾病的2型糖尿病患者，一组予以ACEI/ARB+阿利吉仑（300 mg），另一组予以ACEI/ ARB+安慰剂，中位随访时间32.9个月，因无获益和不良反应（如高血钾、低血压等）增加提前终止研究[16]。

3.6.2 醛固酮拮抗剂（螺内酯、依普利酮）

长期使用RAAS阻断剂的患者，醛固酮水平表现为先降低后升高，甚至可高过治疗前水平，称醛固酮逃逸/突破，约50%的患者会出现此现象，醛固酮逃逸患者尿蛋白较高[17]。2006年Epstein等[18]对268例合并糖尿病肾病的2型糖尿病患者进行随机对照研究，第一组予以依那普利+选择性醛固酮拮抗剂依普利酮50 mg/d，第二组予以依那普利+依普利酮100 mg/d；第三组予以依那普利+安慰剂，随访24周后发现依普利酮50 mg可有效降低尿蛋白。2009年Navaneethan等[19]对8项共991例患者的随机对照研究进行荟萃分析，约65%为糖尿病肾病患者，一组予以ACEI和（或）ARB+醛固酮拮抗剂，另一组予以ACEI和（或）ARB+安慰剂，分析提示醛固酮拮抗剂可显著降低尿蛋白，但同时也增加高血钾的风险。

3.6.3 内皮素受体拮抗剂（阿曲生坦）

2010年的ASCEND研究[20]纳入1 392例合并肾病的2型糖尿病患者，进行了多中心随机双盲安慰剂对照研究，一组予以ACEI和（或）ARB+阿曲生坦（25 mg或 50 mg），另一组予以ACEI和（或）ARB+安慰剂，中位随访4个月，因体液潴留及心血管事件增加而提前终止，研究发现阿曲生坦联合治疗能显著减少蛋白尿，但未能改善肾病进展，减少死亡。也有文献报道小剂量阿曲生坦可显著减少尿蛋白，并不增加水肿风险[21]。

3.6.4 舒洛地特

舒洛地特是一种外源性葡聚糖，其保护肾脏的作用机制尚不十分清楚，可能通过抑制肝素酶-1，减少其升血糖和对肾小球基底膜的破坏作用，在协助恢复肾小球基底膜和肾小球系膜上的糖蛋白等发挥作用。2012年Sun-MACRO的多中心随机双盲研究[22]纳入1 248例蛋白尿>900 mg/d的2型糖尿病患者，一组予以最大量ARB+舒洛地特（200 mg/d），另一组予以最大量ARB+安慰剂，中位随访约11个月，因治疗组无获益提前终止，研究提示舒洛地特未能改善大量蛋白尿患者的肾病终点，且未能减少大量蛋白尿。

3.6.5 雷公藤多甙

雷公藤是我国的传统中药，1977年首次报道其对于肾小球肾炎有消减蛋白尿的作用，其有效成分雷公藤多甙已广泛用于原发性肾小球肾炎及免疫相关性肾炎的治疗，疗效确切。2010年吴蔚桦等[23]对12项共862例糖尿病肾病患者的随机对照研究进行荟萃分析，系统性评价雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的疗效，发现雷公藤多甙能显著降低尿蛋白，其不良反应包括腹胀、肝功能异常和女性闭经。

3.6.6 糖基化受体阻断剂（匹马吉定）

2004年Bolton等[24]进行的前瞻性随机对照研究中纳入690例合并糖尿病肾病及视网膜病变的1型糖尿病患者，一组予以ACEI和（或）ARB+匹马吉定（150 mg/300 mg，每天2次），另一组予以ACEI和（或）ARB+安慰剂，随访2～4年，发现匹马吉定能显著降低尿蛋白，并延缓eGFR恶化。

3.6.7 维生素D受体激动剂（帕里骨化醇）

2010年VITAL研究[25]纳入281例糖尿病肾病患者，一组予以ACEI和（或）ARB+帕里骨化醇（1 μg/2 μg，每天1次），另一组予以ARB+安慰剂，随访24周，显示帕里骨化醇能显著降低尿蛋白，延缓eGFR进展。

3.6.8 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂

尽管目前尚无将DPP-4抑制剂对肾脏的保护作用作为首要终点的研究，但陆续有报道DPP4抑制剂可能减少糖尿病肾病患者的蛋白尿或延缓糖尿病肾病的进展。对13项共5 466例患者接受利格列汀治疗的Ⅲ期临床研究的荟萃分析提示，利格列汀能延缓蛋白尿和肾病进展[26]。

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