全麻与学习记忆相关现状分析

李瑜琴

【中图分类号】R474.1 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2016）10-0-01

什么是学习与记忆呢？有人这样解读，学习记忆作为一个有机整体，是人类认知活动的前提和主要内容。学习是获取新信息、技能或思考方式的过程，记忆是对这种获得知识的保持和再现，人们对记忆研究较多，分类也较多。可分为程序记忆和启动效应。程序记忆指关于技术、过程或“如何做”的记忆，通常不易改变。启动效应是指由于近期与某一刺激的接触而使对这一刺激的加工得到易化。记忆还可分为主动记忆、被动记忆，这两种记忆的培育都是孩子记忆力培养的主体。目前更多地将记忆分为2种类型：外显记忆（explicit memory）和内隐记忆（implicit memory）。外显记忆是指在意识的控制下，过去经验对当前作业产生的有意识的影响。内隐记忆是指人们不能回忆起本身但能在行为中证明其事后效应的经验[1]。最早提及到内显记忆的是笛卡尔，后来经多位科学家对动物模型的研究，认为内隐记忆具有储存容量大，保存时间长，并认为外显记忆与内隐记忆是相互独立的。Vesebs认为外显性记忆受意识控制，而内隐性记忆不受意识控制[1]。记忆并非即刻形成，而是由多种神经环路经对学习事件和回忆过去时间依赖的过程形成。

全身麻醉会不会影响记忆，少部分人持否定态度。他们认为：麻醉性镇静药、镇痛药、吸入麻醉等药物确均作用于中枢神经系统，但这些药物在短时间内就会被分解代谢，所以整个麻醉过程是可控的、暂时的，不会改变脑细胞的功能结构，也不会对记忆产生影响，他认为对脑功能的影响取决于麻醉手术过程是否平稳，即是否存在缺氧、窒息、大出血、中毒性休克，甚至心跳骤停等不良事件发生，引发缺血再灌注损伤，才会对脑功能产生影响，才会影响学习记忆。亦或是患者对全麻影响学习记忆有了影射思想，术后对某些现象的出现“归功”于麻醉的影响。

但更多的学者认为是有影响的。许多麻醉药都有遗忘作用，这是消除了患者对手术的不良记忆即外显记忆，即影响了学习和记忆功能，从解剖学来说，外显记忆的短期储存定位在内侧颞叶，而外显记忆的长期储存定位在联合皮层[2]。

目前已经明确的是，全麻药物主要是通过影响中枢不同部位的递质和受体而发挥作用，包括对中枢神经系统兴奋性突触传递的抑制作用和、或抑制性突触传递的兴奋作用，影响神经突触传递，以及调节部分细胞离子通道活性而产生麻醉效应。全麻药物作用最多的海马内存在的神经递质包括：单胺类神经递质、胆碱类神经递质以及谷氨酸等。它们是广泛分布于大脑的神经递质，参与调节多种神经功能，如意识、学习和记忆等。海马部位的胆碱和乙酰胆碱在调整学习、记忆、认知功能方面发挥重要作用，尤其是乙酰胆碱的作用更为重要。大量的研究证实中枢胆碱能系统可能是许多麻醉药的重要靶区。全麻药对中枢胆碱能系统的抑制作用包括抑制Ach的释放、抑制突触体对胆碱的摄取和阻断Ach受体，通过抑制胆碱能系统调节其他神经递质如多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）等的释放。麻醉药物通过诱发胆碱能系统的功能改变而导致术后长期认知功能障碍。中枢胆碱能神经功能的异常可导致多种疾病，如老年性痴呆等。谷氨酸是存在于海马的一种兴奋性神经递质，其过量可引起神经毒性作用，还可引起细胞内Ca2+积聚。钙离子超载在缺血神经元坏死或调亡中起重要作用。γ-氨基丁酸 （gamma-aminobutyric acid， GABA）是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。γ-羟基丁酸（gamma-hydroxybutyric acid，GHB）是脑内的内源性化合物，主要合成于GABA。是近年来新发现的中枢抑制性受体，属于G蛋白耦联受体超家族，脑内GHB以Ca2+依赖方式释放并存在Na+依赖性摄取系统。目前已经确定了GHB受体的特异性激动剂NCS-356和拮抗剂NCS-382，能部分或全部阻断GHB诸如镇静、麻醉及刺激脑内多巴胺合成等的作用[3]。谷淑玲等[4]研究表明，静脉麻醉药羟丁酸钠（sodium oxybate，γ-OH）对大鼠脑缺血/再灌注损伤具有一定的保护作用，此脑保护作用与GHB受体有关。士的宁敏感的甘氨酸受体（strychnine - sensitive glycine receptor， GlyR）是第一个从哺乳类中枢神经系统中分离的神经递质受体蛋白，是中枢神经系统中一种重要的抑制性受体。同GABA受体一样，GlyR也是Cl-选择性通道蛋白，属于配体门控通道超家族中的一员。GlyR激活引起的Cl-内流可使突触后膜超极化，神经元兴奋性降低，而大多数吸入麻醉药和静脉麻醉药都对GlyR有一定的调节作用[5]。

全身麻醉药物对GABA受体和甘氨酸受体功能的激活作用，对中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体和NMDA受体功能的抑制作用，以及对神经元烟碱受体、5-羟色胺能受体、肾上腺素能受体功能的调制作用是它们产生麻醉作用的中枢机制，这些作用结果大多表现为改变突触前和（或）突触后神经细胞内Ca2+浓度，从而进一步产生其他效应。同时这些受体和神经细胞内Ca2+浓度的变化均不同程度参与了学习记忆功能的获得、形成和维持。

各种麻醉药影响学习和记忆的机理不甚相同，但大多数人认为，边缘系统的海马一直被认为是与学习记忆、情绪以及行为功能等密切相关的重要脑区，其神经突触的可塑性与学习记忆功能密切相关，被认为是学习记忆的神经生物学基础[6]。突触可塑性是学习记忆的神经基础，神经递质是导致突触可塑性的初始和关键环节。海马的CA1、CA3、CA4区域被认为是对缺血、缺氧损伤最敏感的区域，尤其是CA1。脑缺血再灌注损伤后，海马CA1区神经元发生迟发性坏死[7]。

目前，代表突触的可塑性的长时程增强（1ong-termpotentiation，LTP）和长时程抑制（1ong-termdepression，LTD）这两个概念提的比较多，以往研究[8]发现，如果单独给突触前神经元重复应用弱（低频）的刺激，突触后的神经元只能记录到每次刺激引起的短暂弱信号。如果给突触前神经元重复使用强（高频）的刺激，使其每次都发生去极化反应，则强刺激可以引起长时程电位变化，即长时程增强，但是再改为弱刺激就只能引起弱信号。相反，如果在给强刺激的同时也给突触前弱刺激，则经过多次试验后就可见到弱刺激也能引起强信号。这种突触传递的功能发生较长时间的增强或减弱的现象就是突触的可塑性。它反映了神经元在受到某种形式的反复刺激后，在突触处发生的结构上或代谢上的变化。LTP一旦形成后可以维持数小时甚至数天，这也许就是学习记忆功能发生长时间改变的生理基础。相对于LTP，突触可塑性还有另一个重要模式，即长时程抑制[9]。已有研究发现，咪唑安定、异丙酚、异氟醚等全身麻醉药物均能抑制LTP或LTD的产生和维持，并与剂量呈相关性。与麻醉有关的N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-as partate，NMDA）受体是中枢神经系统内重要的兴奋性氨基酸受体，与疼痛、镇痛、睡眠、全身麻醉等有关。NMDA受体属于配体门控型离子通道的超家族成员，是一种独特的双重门控通道，既受膜电位控制也受其他神经递质控制。

有动物实验证明，咪唑安定短期内可明显抑制大鼠海马脑区N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体亚单位NR2B的基因表达，能抑制大鼠离体海马脑片的LTP[10]而影响学习记忆。咪唑安定可产生顺行性遗忘，但也有实验[11]发现，临床剂量较大时，咪唑安定同时具有逆行性遗忘的作用。还有报道，咪唑安定在术前给予0.05mg/kg注射，在血浆浓度达75-100ug/ml以上时可以产生顺行性遗忘，且其顺行遗忘的作用与剂量相关[12]。临床上在选择麻醉药物时不希望它们具有逆行性遗忘作用，因为这将会破坏记忆功能的稳定性。咪唑安定与异氟醚联合使用会造成新生大鼠大脑部分区域神经细胞凋亡，从而影响成年后的学习认知功能[13]。

氯胺酮为临床常用静脉麻醉药，也具有遗忘作用[14]。NMDA为谷氨酸受体的亚型，王贤裕等研究认为氯胺酮可以使NMDA受体数量下降从而影响学习记忆[15]。NMDA受体介导的对学习记忆的影响具有双向作用，适当激动NMDA受体是学习记忆所必须的，但如果脑内谷氨酸释放过多，过度激动 NMDA受体则会出现兴奋性毒性作用，如脑缺血时谷氨酸大量释放，过度激动 NMDA受体，Ca 2+内流，激活Ca 2+对敏感的各种酶类，产生氧自由基、线粒体损害，随之出现细胞凋亡、组织坏死，造成学习记忆障碍。无论是NMDA受体数量减少、通道开放频率减少、最大结合率降低还是 NMDA受体 mRNA的表达减弱，都会导致学习记忆障碍。很可能，其双向作用对学习记忆起着重要的调节作用，其确切机制尚有待深入研究。谷氨酸的促进记忆作用在多方面研究已给予充分肯定，膜片钳技术证实谷氨酸的促智作用是通过NMDA受体实现的，在电极内液中不含谷氨酸时NMDA受体通道罕见开放，电极内液中含有谷氨酸时NMDA受体通道活性增加，通道开放时间延长，开放频率增加，并且这种增大具有浓度依赖性[16]。选择剔除大鼠海马CA1区锥体细胞的NR1基因所形成的突变鼠，海马CA1区突变处NMDA受体通道电流明显减弱，空间学习能力及新事物探究能力中等程度丧失，表明在细胞信息传递过程中，NMDA受体通道是学习记忆形成和发展的关键物质，NMDA受体通道的开放就是学习，记忆就是使这种通道的开放得以保持。还有报道，氯胺酮通过拮抗NMDA受体，可阻断各种刺激后产生的 LTP效应，从而干扰学习记忆过程。此外，氯胺酮还能对胆碱能受体、单胺类受体、阿片受体和γ-氨基丁酸（GABA） 受体等多种受体产生不同程度的药理作用，而这些受体对学习记忆的多个环节有着复杂的影响。

NMDA受体介导的兴奋性毒性作用[3]，低剂量时就能够显著抑制神经元烟碱受体功能，这两种受体对LTP的产生、维持和学习记忆功能至关重要[3]。动物实验证明，氯胺酮能够促使大鼠部分区域神经细胞凋亡，亚麻醉浓度时可影响灵长类动物一恒河猴的认知功能[17]。随着氯胺酮因娱乐用途而产生的滥用现象的出现，其对学习记忆和认知功能的影响已引起医学界和社会的高度关注。

瑞芬太尼为新型阿片受体激动剂，阿片类药物可通过对Ca 2+通道的调控调节谷氨酸的释放，在海马参与学习记忆的形成和保持诱导突触形态和功能的变化。另外，McGaugh等[18]认为阿片肽系统在脑杏仁复合体整合，影响其 B肾上腺素受体活性，再由杏仁复合体发出纤维投射到其他脑区，接着影响胆碱能系统而响记忆储存。因此，瑞芬太尼和氯胺酮可能协同作用在谷氨酸受体、阿片受体和乙酰胆碱受体上，从而增强了对小鼠学习记忆能力的抑制作用[19]。

近些年，对丙泊酚的研究较多，归纳总结，丙泊酚对学习记忆功能的影响主要体现在3个方面：①对神经元活动和功能的影响；②对突触可塑性的影响；③诱导遗忘作用[20]，实验[21]发现，丙泊酚能够减少培养神经细胞中的GABA能神经元，长期使用还会促进神经胶质细胞死亡，这提示该药对神经系统发育具有不利的影响。丙泊酚不仅能增强GABA 受体，Wang等[22]还发现，其可以减少LTP所伴随的K+、Cl-协同转运蛋白2（K -CI—cotransporter 2，KCC2）的下调，从而进一步增加回返性抑制。丙泊酚对海马LTP的抑制作用还呈现剂量依赖性，冯春生等[23]的研究发现，浓度为1-5mg/lmol/L的丙泊酚对大鼠海马脑片CA1区锥体神经元正常的突触传递活动和海马脑片LTP的形成都没有影响；浓度为10mg/1mol/L的丙泊酚对海马脑片的正常突触传递活动没有影响，能抑制海马脑片LTP的形成；浓度为3O-100mg/1mol/L的丙泊酚不仅对海马脑片的正常突触传递活动有明显的抑制作用，还能显著抑制海马脑片LTP的形成。这种抑制作用可被荷包牡丹碱完全拮抗，进一步证明GABA 受体增强在丙泊酚抑制机制中的重要作用[24]，这些结果可能是丙泊酚影响记忆认知功能的作用机制之一。Nagashima等研究报道，丙泊酚（浓度为3Omg/mol/L）能抑制大鼠海马脑片LTP的形成，但不能抑制LTD 的形成。低剂量的丙泊酚能够破坏突触传递的协调性，促进大鼠LTD，同时抑制LTP的维持[25]。OGorman等[26]在被动回避实验中发现，低剂量丙泊酚使大鼠产生顺行性遗忘，当增加到麻醉剂量时则产生逆行性遗忘作用，并认为这种对长期记忆形成的影响可能与丙泊酚对基因转录的调制作用有关。非镇静作用的小剂量丙泊酚就能够损伤大鼠对有害性和非有害性经验的记忆功能，抑制大鼠对有害性味觉调节刺激的记忆和巩固能力，这提示丙泊酚产生的遗忘效应可能与其镇静麻醉作用无关[27]。任瑜博士[28]通过对大鼠认知行为学的研究也发现，丙泊酚诱导的遗忘作用是通过激活双侧基底外侧杏仁核（BI A）内的GABA受体，抑制细胞骨架活性调节蛋白（ARC）的表达而损害记忆在海马的形成，其具体机制还有待进一步深入探究。

吸入麻醉药由于诱导和苏醒迅速，麻醉可控性好而在临床广泛应用[29]，但是其麻醉作用的确切机制目前尚不清楚[30-31]。近年来，许多离体研究结果显示，其作用机制可能涉及细胞膜、多种受体、离子通道及神经递质[32-34]，但确切机制远未阐明。全身麻醉包括镇痛、催眠、意识消失、认知障碍、肌松、抑制异常应激反应等诸多方面[35]，而催眠、镇痛作用是其诸多作用中最基本、最重要的作用。吸入麻醉药可通过增强GABAA受体活性，促进其激活；抑制NMDA受体、神经元烟碱受体或中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体功能等作用，对学习记忆和认知功能产生广泛而复杂的影响。通过特异性受体阻断剂研究发现：氟烷和异氟醚对海马CAl区NMDA受体介导的兴奋性和GABAA受体介导的抑制性突触传递均有调制作用。利用离体海马脑片进行电生理研究发现，应用印防己毒素（GABAA抑制剂）后，异氟醚不再对LTP的诱发产生影响。氟烷可产生逆行性遗忘作用，增强小鼠对回避训练记忆的巩固，安氟醚也能够促进小鼠对八臂迷宫空问学习的巩固[36]。异氟醚单独使用或与咪唑安定、氧化亚氮联合使用会促进新生大鼠部分区域神经细胞凋亡，影响其成年后的学习记忆和认知功能[37]。通过对GABA受体的激活，异氟醚可以抑制小鼠离体海马脑片LTP，影响突触传递的可塑性[38]，动物实验[39-40]发现，异氟醚只能产生顺行性遗忘，而无逆行性遗忘作用。通过大鼠放射性迷宫实验发现异氟醚联合氧化亚氮麻醉能够增强青年动物对已建立空间学习记忆的巩固，抑制老年动物的空间认知功能；但对于新空间学习记忆的获得和执行，这种联合麻醉对成年和老年大鼠同样具有长期破坏作用。该结果有助于理解麻醉手术后长期存在的慢性认知功能障碍的发生机制。七氟醚和地氟醚对学习记忆功能的影响渐被重视，通过蛋白质组分析发现短期使用地氟醚能够较长时间的改变大鼠脑细胞内部分蛋白质表达，可以认为，吸入麻醉药物可能具有长期影响神经中枢作用的研究兴趣[41]。

近些年，关于麻醉对学习和记忆影响的原理，还有新的发现。orexin是1998年发现的外侧下丘脑分泌的小分子神经肽，分为orexin—A 和orexin-B。有文献报道，作为觉醒枢纽的orexin系统在学习记忆过程中发挥重要作用，orexin A能够促进学习，增强记忆的巩固和再现。有研究发现orexin—A与空间记忆能力密切相关，外源性给予orexin—A，可促进学习，增强记忆的巩固和再现；外源性给予orexin-A特异性的受体阻断剂，学习记忆功能受损。此外orexin-A 还可明显提高SAMP8鼠（因脑内B淀粉蛋白水平随年龄增长而损害认知功能）的学习记忆能力[42]。

近年来对于麻醉药干扰突出可塑性的研究提出了一个新的途径--转录依赖机制[43]。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是近期发现的新物质，是一种可以参与翻译调控和突触可塑性的蛋白激酶，在学习记忆中发挥着重要的作用，是吸入麻醉药影响学习记忆的可能靶点。学习记忆与突触可塑性的改变密切相关，而突触可塑性的改变主要表现在新的蛋白质的表达。记忆经神经系统中神经元之间网络化的调节作用被存储。突触是记忆最基本的细胞单位，是神经元之间电化学联系的位点；这些联系具有可塑性。中枢神经系统的兴奋性突触主要以谷氨酸为递质，突触前神经元释放谷氨酸，通过突触后的谷氨酸受体，将突触前神经元的信号传递到突触后神经元，使突触后神经元除极，从而产生脉冲发放，启动一系列生化级联反应，导致突触的可塑性变化。在脊椎动物，以长时程增强效应（1ong—term potentia—tion，LTP）和长时程抑制效应（1ong—term depression，LTD）来评估突触强度的长期变化。记忆巩固不依赖于基因的转录，而是依赖位于树突的mRNA的新蛋白质的翻译[44]。

大多数人认为术后对学习和记忆的影响是短暂的，但加拿大多伦多大学医学院的研究人员发现麻醉药会引起长期记忆丧失—约1/3的患者会发生认知损伤如失忆，1/10患者术后3个月仍存在认知损伤，他们认为是麻醉药激活了大脑里的记忆丧失受体，并且在麻醉药离开患者体内系统后仍然非常活跃，研究小组为健康的雄性老鼠注射了少量的药性持续20分钟的麻醉药，结果发现受体活动在注射药物一周后都在不断增加。在术后很长时间受体活动非常活跃，这将改变我们清晰思考的能力。这种影响与患者的年龄、健康、手术类型和所使用的麻醉药有关，更精密的手术程序风险更高。

为了减少术后对学习与记忆的影响程度，也有很多人做了很多尝试，川穹嗪[45]、异甘草素[46]、氟马西尼[47-48]、纳洛酮[49]、重复经颅磁刺激[50]、电针手足阳明经穴[51]等都可以减弱异丙酚对学习记忆的影响，在老年大鼠KTM腹腔注射氯胺酮麻醉后，醒脑静可以对学习记忆能力下降具有一定改善作用[52]。丹龙醒脑片具有脑缺血再灌注保护作用，作用机制为降低脑内兴奋性氨基酸水平，抑制其毒性，恢复谷氨酸和γ-氨基丁酸GABA平衡，从而保护脑细胞免受损伤[53]，有动物实验模型证实，瑞芬太尼预处理过的大鼠可明显提高海马CA1区CHAT的表达而改善大鼠的学习记忆功能，并且与剂量呈正相关，适合的保护剂量还有待于继续研究[54]。吡拉西坦（piracetam，脑复康） 具有促进记忆的作用。

结论不管怎样，我们有了一个既定的现实，就是麻醉对学习和记忆是有影响的，大家都在研究各种可实施的方法去改善术后对学习记忆的影响。以上的各种方法，唯有氟马西尼和瑞芬太尼是临床工作中常用的，是否真的能够改善，使用的剂量是多少，将是我们今后研究的方向。很多麻醉药物在临床使用的剂量不同，所产生的影响也不同，如何采用合适的剂量，才能将影响程度减少到最小。临床中多采用联合用药，使得影响因素更加复杂化。多项研究还仅限于动物模型，且使用药物单一，使用剂量也不能与人类相同。如何开展临床试验，指导临床用药，也是今后的研究方向。另外，临床工作中，我们应在各种无创的脑电监测下指导用药，使用合适的药物，合适的的剂量维持患者术中生命体征稳定，在无术中知晓的情况下，将对患者术后的各种影响减小到最少。

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