生存资料需治疗人数及可信区间的计算*

第二军医大学附属长征医院肾内科（200003）

周晨辰 薛 澄△ 戴 兵 梅长林

生存资料需治疗人数及可信区间的计算*

第二军医大学附属长征医院肾内科（200003）

周晨辰 薛 澄△戴 兵 梅长林

需治疗人数（number needed to treat，NNT）是在特定时间内为防止发生1例不良结局或获得1种有益结局，用某种干预方法处理所需要的人数。目前结局为二分类指标的随机对照研究广泛采用NNT作为衡量治疗受益的主要指标［1］。NNT作为临床研究的一个重要评价指标，在循证医学中的应用也越来越受到关注。本文将就结局为事件发生时间的试验如何获得NNT作一介绍。关于NNT的列线图和连续性变量计算法之前已有介绍［2］，本文不再赘述。

NNT所需的事件发生时间数据

以二分类指标为结果的研究中NNT会根据随访时间的长短而变化［3］。生存研究中NNT与时间的关系较为明确，其中没有单一的NNT，而是可以在治疗开始后任一时间点计算。但通常临床关注的主要有一个或两个时间点。一个具体时间的NNT代表该时间点需要治疗多少患者防止1例死亡或需要治疗多少患者可以使1例出现好的结局。为了获得NNT的估计值及95%可信区间（confidence interval，CI），以下条件是必要的：各组在一个固定的时间点的生存率或尚未患病但具有发病风险的患者的人数或生存率的标准误；特定时间点发病风险比（hazard ratio，HR）及其标准误和对照组的生存率［4］。然而，在生存分析的研究中以上所需的数据往往提供不足。

计算方法和示例

假设有两个组，计算涉及到随访开始后（开始治疗后）特定时间点的生存率。共假定三种情况。

1.生存率

首先，假设一个简单的生存分析伴Kaplan-Meier生存曲线。假定在选定的时间点药物治疗和对照组的生存率分别为Sa和Sc，假定药物治疗是有效的，因此Sa＞Sc。绝对危险度降低（absolute risk reduction，ARR）为Sa-Sc。如果有必要，可通过仔细测量Kaplan-Meier曲线图获得 Sa和 Sc［5］。NNT＝1／（Sa-Sc）或 1／ARR。ARR的 95%CI是 ARR±1.96SE（ARR），SE（ARR）是ARR的标准误。如果95%CI可得，分别是下限ARRl和上限 ARRu，那么 NNT的 95%CI为1／ARRu至1／ARRl。当治疗效果是没有统计学意义时，ARR的95%的可信区间会包括0，并且NNT可信下限会是负数。在这种情况下，ARR的倒数通常被称为受损害人数（number needed to harm，NNH）［6］。更准确的定义可参考受益需治疗人数或损害需治疗人数［7］。

当ARR的标准误或可信区间不可得时，有以下3种选择：

（2）如果Sa和Sc的可信区间可得，Sa和Sc的标准误可以采用以下公式计算：SE（Sa或Sc）＝（CI上限-CI下限）／4，进而使用公式1得出SE（ARR）。

（3）如果没有给出Sa和Sc的标准误或可信区间，则需要得到相应时间存活或面临疾病风险的患者例数，假定为 na和 nc，此时 SE（ARR）＝√（Sa2（1-Sa）／na+Sc2（1-Sc）／nc）［8］。有时研究往往不直接提供na和nc的数值，需要通过生存率和各组的入组数计算，假定Na和Nc分别为研究开始入组时分配至两组的患者总数。如果随访无失访或少量失访，na和nc值应当分别与SaNa和ScNc相等或相近。如果失访人数较多，则可以尝试na和nc从生存曲线图中测量和估算，或推断数值大小。如果上述数据均不可得，那么NNT的可信区间则不能获得。

共279例晚期局部直肠癌患者随机分组至接受放疗后手术组和单纯手术组［7］。对95例放疗后手术患者和93例单纯手术患者进行随访，放疗后手术组和单纯手术组的3年生存率分别为62.2%和46.8%，分别有59和43例患者存活。根据公式得出ARR＝0.154和 SE（ARR＝√ （0.62222×（1-0.622）／59+0.46822（1-0.468）／43＝0.072），ARR的 95%CI为0.013至 0.295。因此，3年时的 NNT＝1／0.154＝6.49，其95%CI为1／0.295～1／0.013，或3.4～77.6。因此，给患者术前放疗会导致3年后每6名患者中增加1名额外的幸存者。

2.对照组生存率和HR

HR是相对危险度（relative risk，RR）的一种，带有时间因素的RR，但不同于比值比（OR）［4］。常规方法的分析假定在治疗开始后在任何时间HR是固定的。对数秩检验提供了各组的观察和预期事件的数值。HR即为药物组和对照组观察值与预期值比率的比值。如果治疗是有益的，HR＜1。然而很少有研究提供各组的观察值与预期值。HR通常可以从对照试验Cox回归（影响预后各变量的检验）中获得［9］。如果在特定时间对照组的生存率为Sc（t），则治疗组的生存率是（Sc（t））h，其中h是两组间的HR。此时NTT＝1／（（Sc（t））h-Sc（t））（公式2）。其中 Sc（t）已知，有发病风险的患者人数没有必要获得（信息已合并到h的标准误中）。h和NNT可能受其他包括在回归模型中的变量的影响，但在随机试验中影响应该很小。NNT的95%CI可以将公式2中h的95%的可信区间替入即可得到。如果没有明确h的可信区间，由于HR＝eb，可以从回归系数b和b的SE推算，可信区间为eb-1.96se（b）和 eb+1.96se（b）。由此产生的可信区间可能过于狭窄，因为它忽略了Sc（t）的估计产生的偏倚。如果只有回归分析的结果，但没有对照组的生存率Sc（t），则不能提取出 NNT。

使用一项比较强化与标准胰岛素方案治疗糖尿病和急性心肌梗死患者的随机试验数据［10］。在2年时对照组的死亡率为0.33，HR＝0.72，95%CI为0.55～0.92。因此，2年时的 NNT＝1／（0.330.72-0.33）＝8.32。NNT的95%CI在公式2中分别设置h为0.55和0.92，得出4.7～32.7。

3.原始数据可得

如果一项研究试验所有的原始数据都可用，可以使用上述任何一种方法来计算NNT，不论校正或非校正都能得到结果。Douglas等［4］的研究中不同治疗随访时间生成了多个NNT，NNT随时间呈递减趋势，证明长期使用放疗与化疗相结合治疗非小细胞肺癌疗效较好。

小 结

NNT把临床试验结果中抽象的率转变为一个具体的频数用以指导临床实践，使NNT兼有临床意义和统计学意义［11］。然而，NNT作为一个临床指标，也存在自身的局限性［12］：不同的治疗措施或同一种治疗措施不同剂量治疗同一种疾病时，NNT受基线率差异和治疗期长短影响较大，只有在疾病、预后和治疗期相同的条件下，不同干预措施相对应的NNT才能进行比较。

NNT通常会随着治疗时间的增加逐渐下降。Sackett等建议根据随访时间进行校正，将观察到的NNT×（实际平均随访时间／理想随访时间）［4］。该计算假设治疗效果（RR降低）是恒定的，随着时间的推移该事件以恒定速率发生。假设一项平均随访为2年的研究得出NNT为6例，则意味着如果患者随访4年，NNT将为3例。根据此方法，Miller提出了对于一些实验，可以由每年的NNT推算出总的NNT＝每年的NNT×平均随访年数［13］。然而，NNT的估算也有诸多不足。Cox模型中NNT的可信区间范围可能过于狭窄，因为该方法忽略了估计生存率的不确定性。在logistic回归模型中通过log OR得出NNT也同样具有这方面的不足。由于已发表研究中提取信息无法避开这一不足，在进行循证二次分析的情况下，只有原始数据可以得到无偏倚的可信区间。

NNT是结局为事件发生时间的随机研究中很有价值的一个指标。本文展示了此类研究如何计算NNT的几个方法。得到特定的时间点的NNT对临床研究具有重要的意义。

［1］Cook RJ，Sackett DL.The number needed to treat：a clinically useful measure of treatment effect.BMJ，1995，310（6977）：452-454.

［2］徐文体，许能锋.需治疗人数——衡量临床治疗试验效果的重要指标.中华流行病学杂志，2005，26（10）：811-813.

［3］Altman DG，Andersen PK.Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event.BMJ，1999，319（7223）：1492-1495.

［4］Altman DG，De Stavola BL，Love SB，et al.Review of survival analyses published in cancer journals.Br J Cancer，1995，72（2）：511-518.

［5］Thomas J，Sharp C.Nomogram for number needed to treat will be of limited use.BMJ，1996，312（7040）：1229.

［6］McQuay HJ，Moore RA.Using numerical results from systematic reviews in clinical practice.Ann Intern Med，1997，126（9）：712-720.

［7］Randomised trial of surgery alone versus radiotherapy followed by surgery for potentially operable locally advanced rectal cancer.Medical Research Council Rectal Cancer Working Party.Lancet，1996，348（9042）：1605-110.

［8］Bender R.Calculating confidence intervals for the number needed to treat.Control Clin Trials，2001，22（2）：102-110.

［9］Rembold CM.Number-needed-to-treat analysis of the prevention of myocardial infarction and death by antidyslipidemic therapy.J Fam Pract，1996，42（6）：577-586.

［10］Malmberg K.Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus.DIGAMI（Diabetes Mellitus，Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction）Study Group.BMJ，1997，314（7093）：1512-1515.

［11］Laupacis A，Sackett DL，Roberts RS.An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment.N Engl J Med，1988，318（26）：1728-1733.

［12］ Deahl ST.How effective is that treatment？The number needed to treat.Tex Dent J，2011，128（2）：211-219.

［13］Miller DB.Secondary prevention for ischemic heart disease.Relative numbers needed to treat with different therapies.Arch Intern Med，1997，157（18）：2045-2052.

*国家自然科学基金（No.30900692，81370844）

△通信作者：薛澄，E-mail：chengxia1568＠126.com

邓 妍）