基于多元多水平模型的阿尔茨海默病认知与抑郁关系及其影响因素研究*

山西医科大学卫生统计学教研室（030001）

宋泽婧 邢 敏 王晶莹 翟俊伟 余红梅△

基于多元多水平模型的阿尔茨海默病认知与抑郁关系及其影响因素研究*

山西医科大学卫生统计学教研室（030001）

宋泽婧 邢 敏 王晶莹 翟俊伟 余红梅△

目的 探讨阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者认知与抑郁之间的相关关系及其影响因素。方法 基于对104名AD患者随访资料，认知功能的调查采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，Mo-CA），抑郁状态的评定采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS），拟合多元多水平模型。结果 以AD患者认知功能及抑郁状态同为反应变量时，在个体和测量时点水平上，AD患者认知功能及抑郁状态具有相关性且为负相关，相关系数分别为-0.685（χ2＝19.61，p＜0.001）和-0.354（χ2＝34.79，p＜0.001）。影响AD患者认知功能的因素为受教育程度、性格、业余爱好、体育活动、读书看报、铝制炊具、限制饮食和高血压，影响AD患者抑郁状态的因素有婚姻状况、退休前职业、经常做家务、读书看报、铝制炊具、限制饮食及高血压。结论 AD患者的认知功能及抑郁状态呈负相关，且与多种共同因素有关。

多元多水平模型 阿尔茨海默病 认知功能 抑郁状态

阿尔茨海默病是一种伴随着认知和身体机能下降的神经系统退行性疾病［1］。它是仅次于心血管病、癌症、脑卒中对老年人健康构成威胁的高发病。认知损害和老年抑郁症是老年人群中患病率较高的两类精神疾病，有研究显示AD患者中精神情感障碍的发生率高于老年非痴呆人群，约是其3～4倍［2］。老年抑郁症泛指在老年人群（≥60岁）的抑郁症，其诊断主要是对精神症状的识别。AD患者常伴有抑郁症，两者的关系研究成为近年研究热点，但是检索到的文献大部分是以认知损害作为反应变量，老年抑郁症作为自变量来了解两者的关系。认知损害与抑郁关系复杂，其影响因素也是复杂多样。由于是对同一个体不同时点的多次测量，同一测量指标之间具有一定的相关性，传统的统计分析不能正确反映三者联系，因此采用考虑多个指标多次测量相关关系的统计方法了解三者的相互关系至关重要。

多水平数据（multilevel data）是具有层次结构特征的数据，在该类数据中，第一层的单位嵌套于或聚集在高一层的单位之中，它是多水平模型发展和应用的前提与基础。在纵向研究设计中，需长期追踪研究对象，对同一研究对象反复收集数据，这种重复测量数据也可以看做是多水平数据。在这类数据中，重复测量嵌套于个体研究对象之中。因此，研究对象不同时间的重复测量是第一层观察单位，而被研究的个体是第二层观察单位。

资料来源

1.研究对象

随访队列人群来源于前期筛查的有轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）的老年人共 600名，之后每半年进行一次随访。截止到2012年6月，检出AD患者104名，共进行了4次随访。

2.调查内容

（1）基本情况：主要包括如下内容：①社会人口学指标：年龄、性别、受教育程度、婚姻状况、职业、经济收入、居住状况等；②生活方式：吸烟、饮酒、社会活动、读书看报、体育活动、做家务、夫妻及子女关系等；③健康状况：现患病、曾患病、家族遗传史及视力、听力、血压、体重指数等；④生物学指标：抽取静脉血，检测血糖、血脂等。

（2）认知功能：认知功能的调查采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）。该量表包括12道题，总分范围为0～30分。量表得分≥26分可视为正常，得分低于26分则认知功能有不同程度的下降。

（3）抑郁状态：抑郁状态的评定采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）。GDS量表共包括30个条目，0～10分可视为正常范围，即无抑郁，11～20分显示轻度抑郁，21～30分为中重度抑郁。

原理与方法

1.多元多水平模型

多水平模型（multi-level model）的主要思想就是估计各个水平上的方差并考虑解释变量对方差的影响，能够充分利用信息获得回归系数的有效估计。当多水平模型应用于多个反应变量的情况时，原来的水平1单位上升为水平2单位，因此虚拟变量为水平1单位，用于指示反应变量，时间与个体分别上升为水平2单位和水平3单位［3］。

第一层模型用于描述反应变量的多元结构：

式中 Di（i＝1，2，…p）为虚拟变量，πitk和ℓitk分别为第i个个体第t次测量在第二层中第k个中间反应的变量值及其随机变异。

第二层模型加入了描述重复测量的自变量t：

βik0表示第i个个体第k个反应变量对应的截距，βik1表示第i个个体第k个反应变量对应的斜率，ek为该层随机变异。

第三层模型加入了描述个体特征的自变量Wij（j＝1，2，…，m）：

自变量Wij为第i个个体的第j个特征的取值（j＝1，2，…，m），γk00为截距，γk0j为 N个个体的自变量 Wij对第二层模型 βik0的影响（j＝1，2，…，m），uk0为随机变异；γk10为N个个体ti次测量的第k个反应变量的斜率，γk1j为自变量 Wij对第二层模型 βik1的影响（j＝1，2，…，m），uk1为随机变异。

2.软件实现

多元多水平模型的拟合采用MLwiN2.02；参数估计采用极大似然法（maximum likelihood method，ML）；假设检验固定部分采用Wald检验，随机部分如果样本方差服从正态分布用Z检验，如果样本方差的分布为偏态用卡方检验。

结 果

1.基本情况

调查对象中，年龄最大85岁，最小60岁，平均年龄71.83岁；男性AD患者29人（27.9%），女性AD患者75人（72.1%）；在婚者74人（71.2%），独身者30人（28.8%）；文盲者27人（26.0%）；小学文化者43人（41.3%），初中文化者18人（17.3%），高中及以上者16人（15.4%）；职业以体力劳动为主者56人（53.8%），以脑力劳动为主者48人（46.2%）；退休后无第二职业者92人（88.5%），退休后有第二职业者12人（11.5%）；目前经济来源于自己的有 99人（95.2%），来源于子女或者其他的有5人（4.8%）；独居者13人（12.5%），非独居者91人（87.5%）。

2.认知功能与抑郁状态二元三水平模型拟合结果

以AD患者认知得分及抑郁得分为反应变量，拟合二元三水平模型。

（1）首先拟合不加任何解释变量的空模型，即模型1。

根据各个水平的随机参数估计值，计算两个反应变量在不同水平上的相关系数：

结果显示，在个体水平和测量时点水平上，认知功能和抑郁状态存在负相关，相关系数分别为-0.685和-0.354。根据自由度为1的χ2分布，各个水平随机系数的协方差σv01和σu01假设检验显示认知功能和抑郁状态间的相关关系成立，χ2值分别为19.61［（-2.241／0.506）2］和34.79［（-2.271／0.385）2］。

（2）将时间作为解释变量纳入模型1，即模型2。

时间对认知功能和抑郁状态的回归系数有统计学意义，回归系数分别为-0.869和1.245，即与认知功能和抑郁状态分别呈负相关和正相关关系。

对认知功能和抑郁状态在个体水平的协方差σv01和测量时点水平的协方差σu01进行假设检验均有统计学意义，说明纳入解释变量时间后，无论是在个体或测量时点水平患者认知功能和抑郁状态均存在负相关关系。

（3）在模型2中纳入性别、婚姻状况等解释变量，即模型3。如表1所示。

表1 认知功能、抑郁状态二元三水平模型拟合结果（模型3）

模型3经模型诊断拟合较好。结果显示，患者认知功能得分与教育水平、业余爱好、读书看报和限制饮食呈正相关关系，与铝制炊具的使用和高血压成负相关关系。性格外向者认知功能得分比性格内向者高，经常参加体育活动者的认知功能得分高于偶尔或者不参加体育活动者。患者抑郁状态得分与读书看报、限制饮食和高血压呈负相关关系，与铝制炊具的使用成正相关关系。独身患者的抑郁状态得分要高于在婚者，退休前从事脑力劳动者抑郁状态得分要低于退休前从事体力劳动的患者，经常做家务的患者抑郁状态得分低于偶尔或者不做家务的患者。患者认知功能和抑郁状态在性别、退休后职业、目前经济来源、生活情况、夫妻关系、子女关系、听力、视力、公益活动及饮茶上差异没有统计学意义。

引入解释变量后，AD患者认知功能和抑郁状态在个体和测量时间点水平的相关系数绝对值都有所下降，分别为0.457和0.320，这说明解释变量的引入解释了一部分AD患者认知功能和抑郁状态的相关性。

讨 论

纵向资料是按时间顺序对个体进行重复观测得到的资料［4］，它的特点是将截面数据和时间序列数据结合在一起，反映了个体随时间的变化趋势，又反映了个体间的差异和个体内的变化趋势，起着只利用载面数据或只利用时间序列模型不可替代的作用［5］。而且，值得注意的是纵向数据中同一个体的不同时间点的测量值具有高度相关性，应该把这种相关性纳入到分析中。

在AD患者认知功能及抑郁状态的影响因素研究中，多元多水平模型应用良好，不仅能够分析各个影响因素，而且能够了解两个反应变量间的相互关系（由其相关系数提供）及其随时间的变化趋势，这是多重线性回归等其他传统的纵向数据分析方法所不能体现的。

由本研究可知，AD患者的认知功能得分与抑郁状态得分之间具有一定的相关性，两者在第二、第三水平单位均为负相关关系，说明随着患者抑郁状态的加重其认知功能也越来越低。患者认知功能得分随着时间增加而降低，认知功能减退；抑郁状态得分随时间增加而升高，抑郁状态加重。由此知，随着时间的延长AD患者的认知功能减退，抑郁状态加重。AD患者的认知功能与抑郁状态具有一定的相关性，大多数的研究结果认为抑郁是痴呆的一项重要的危险因素，并且常伴随在痴呆疾病的各个阶段，抑郁症状加重AD患者的认知功能损害程度，导致病情的发展加快［6］。但是也有研究［7］表明认知功能的减退能够导致患者抑郁。因此AD患者认知功能与抑郁状态关系仍需更多研究证实。

［1］Xie F，Oremus M，Gaebel K.Measuring health-related quality-of-life for Alzheimer's disease using the general public.Quality of Life Research，2012，21（4）：593-601.

［2］Lee HB，Lyketsos CG.Depression in Alzheimer's disease：heterogeneity and related issues.Biological psychiatry，2003，54（3）：353.

［3］Goldstein H著，李晓松主译.多水平统计模型.第2版.成都：四川科学技术出版社，1999.

［4］熊林平，曹秀堂，徐勇勇，等.纵向观测技术数据的对数线性模型.中国卫生统计，1999，16（2）：68-71.

［5］王芬玲，樊明智.纵向数据版参数回归模型的估计方法.数理统计与管理，2007，26（6）：992-998.

［6］陈美娟，宋立升，龙彬，等.Alzheimer病有无抑郁的比较.临床精神医学杂志，2002，12（2）：69-71.

［7］Chan SSM，Lam LCW，Tam CWC，et al.Prevalence of clinically significant depressive symptoms in an epidemiologic sample of community-dwelling elders with milder forms of cognitive impairment in Hong Kong SAR.International journal of geriatric psychiatry，2008，23（6）：611-617.

The Relation and Influencing Factors Regarding Cognition and Depression A-mong Patients with Alzheimer's Disease Based on Multivariate Multilevel Models

Song Zejing，Xing Min，Wang Jingying，et al.
（Department of Health Statistics，Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

Objective To explore the relations and the influencing factors between cognition and depression among patients with Alzheimer's disease（AD）.Methods Based on 104 AD patients'follow-up data，Montreal cognitive assessment（Mo-CA）and the Geriatric Depression Scale（GDS）were used to assess cognition status and depression，respectively.Multivariate multilevel model was then fitted.Results With cognition and depression as the dependent variables，AD patients'cognition and depression were negatively correlated at individual level and observation time level and the correlation coefficients were-0.685（χ2＝19.61，p＜0.001）and-0.354（χ2＝34.79，p＜0.001）.Educational level，character，hobbies，sports activities，reading books or newspapers，aluminum cooking utensils use，dietary restriction and hypertension were the significant factors for patients'cognition；Marital status，occupation，doing housework，reading books or newspapers，aluminum cooking utensils use，dietary restriction and hypertension were the significant factors for patients'depression.Conclusion AD patients'cognition was negatively associated with depression，and they were influenced by many common factors.

Multivariate multilevel model；Alzheimer's disease；Cognition；Depression

国家自然科学基金资助项目（81373106）

△通信作者：余红梅，E-mail：yu_hongmei＠hotmail.com

郭海强）