艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效观察

郑淑莺 薛芳 周晓慧 牛延德

艾塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效观察

郑淑莺 薛芳 周晓慧 牛延德

随着社会经济生活水平的提高，2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年增长。我国近年的流行病学研究显示，糖尿病的发病率达11.6%[1]。同时，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）也以惊人的速度增长[2]，T2DM患者中合并NAFLD的比率达34%～74%。伴有肥胖的T2DM患者NAFLD更是几乎普遍存在[3]。因此，对于合并NAFLD的T2DM患者，在有效降底血糖的同时，能改善脂肪肝以及控制体重的降糖药物是治疗的首选。近年肠促胰素与T2DM病理生理机制间的重要作用已被广泛认识，艾塞那肽是首个上市的肠促胰素类似物降糖药。本研究旨在比较艾塞那肽和吡格列酮分别联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD患者的临床疗效,以期为临床治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2015年7月在我院门诊及住院的T2DM合并NAFLD患者58例，近期仅单药使用二甲双胍1 000～2 000mg 2个月以上，糖化血红蛋白未达标（HbA1C≥7.0%）。所有患者符合以下条件：（1）糖尿病符合1999年WHO糖尿病诊断标准，排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；（2）NAFLD符合2010年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[4]；（3）排除有严重心脑血管疾病，心功能不全、严重肝功能受损（转氨酶指标达正常上限3倍以上），肾功能不全以及伴随其他严重疾病的患者；（4）近2周内未使用任何护肝降酶药物；（5）育龄人群近期无妊娠需求；（6）排除有使用艾塞那肽或吡格列酮禁忌的患者。按随机数字表法将患者分为两组，实验组（艾塞那肽+二甲双胍）30例，前4周艾塞那肽每次5μg，2次/d，皮下注射，第5周起改为每次10μg，2次/ d，皮下注射；对照组（吡格列酮+二甲双胍）28例，吡格列酮片每次30mg，1次/d。两组患者性别、年龄、脂肪肝程度等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

所有患者在治疗前后均由专人测身高体重、腰围，计算BMI及指导OGTT实验。肝脏超声检查均由B超室专人完成。观察患者治疗12周前后BMI、腰围、空腹血糖（FPG），餐后2h血糖（2hPG），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、HbA1C，TC、TG、ALT、AST、谷氨酰转肽酶（GGT）及肝脏超声影像表现。

1.2 脂肪肝超声诊断标准 （1）肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；（4）彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；（5）肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2～4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及第2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。脂肪肝疗效评价标准：（1）显效：超声形态学转为正常；（2）有效：超声显示远场回声衰减好转；（3）无效：未达到上述有效标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用t检验，组间计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后脂肪肝疗效比较 实验组显效10例，有效18例，无效2例，总有效率93.3%，对照组相应为10、8、10例，总有效率64.3%，实验组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后观察指标比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后各观察指标比较

2.3 对照组治疗前后观察指标比较 见表2。

表2 对照组治疗前后各观察指标比较

3 讨论

当今糖尿病的治疗中，除了控制血糖外，多因素干预也被日渐重视，包括血压、血脂以及体重等。NAFLD作为肥胖的T2DM患者常见的伴发疾病，更是受到关注。有研究表明NAFLD是T2DM大血管及微血管并发症的独立危险因素[5]。近年来多项研究显示二甲双胍、吡格列酮等药物在降血糖同时可改善NAFLD[6-8]，艾塞那肽在显著降低T2DM患者血糖的同时，可同时减轻体重和减少低血糖发生率，并改善血脂谱和降低心血管并发症的发生[9-10]。

本研究在单用二甲双胍血糖不达标且同时合并NAFLD的T2DM患者中，分别联用艾塞那肽或吡格列酮，以期观察两者在降糖、血脂谱、减重以及NAFLD疗效方面的差异。上述结果显示，两组均有效降低FPG、2hPG及HbA1C，而实验组降低HbA1C及2hPG更优于对照组。在对于体质指数方面，实验组在降低体重、腰围、BMI等方面经12周治疗后效果明显，显著优于对照组。在肝脏酶谱方面，两组均减低ALT、AST、GGT，实验组优于对照组。两组均有效降低TG及TC，实验组在降低TG方面表现优于对照组。同时两组均改善HOMA-IR。肝脏超声影像检查提示实验组组总有效率高于对照组。

国内外多个糖尿病治疗指南显示，常规降糖药物中，胰岛素、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类等均可不同程度增加体重。临床工作中，合并NAFLD的T2DM肥胖患者，因涉及主观意愿等因素，饮食管理及运功又较难执行，使体重控制常常得不到预期效果。类胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰素，可改善胰岛素第一时相分泌，抑制胰高血糖素分泌，同时可通过抑制胃排空和增加饱感以减少进食量，并对胰岛β细胞新生的增加和β细胞凋亡产生影响。但天然的GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，半衰期极短，＜2min，需要持续皮下泵注才能发挥药理效应。作为GLP-1类似物，艾塞那肽与人GLP-1具有53%同源性，在人体的平均终末半衰期为2.4h，其药代动力学不受剂量的影响，可2次/d固定剂量使用，临床应用便利。艾塞那肽在本研究中显示的减重及改善NAFLD效应，考虑与其能减少患者摄食量，热量摄入减少使得肝内脂肪蓄积减少相关。本研究中，所有受试患者仅部分有少许胃肠道反应，均能耐受，两组受试患者均无低血糖反应、肾功能损害或肝功能损害加重。

本文的局限处主要在于脂肪肝的诊断仅采用超声检查。不过，作为诊断金标准的肝脏病理活检因其有创性，临床不易开展，而肝脏磁共振检查又费用昂贵，肝脏超声检查无创且费用低，已成为常规体检项目。有研究显示，肝脏的一些生化指标以及超声检查，可间接反映肝脏脂变的情况[11]。另一点不足在于所有受试患者未能进行统一的饮食及运动管理，但两组受试者中，艾塞那肽联合二甲双胍组绝大部分患者主诉进食量不同程度减少，考虑与其药理作用相关。

综上所述，艾塞那肽联合二甲双胍在改善体重及NAFLD程度方面明显优于吡格列酮联合二甲双胍，可作为合并NAFLD的肥胖T2DM患者的优先选择。

[1] Yu Xu,Limin Wang,Jiang He,et al.Guang Ning,2010 China Noncommunicable Disease Surveillance Group.Prevalence and ControlofDiabetes in Chinese Adults[J].JAMA,2013,310(9):948-958.

[2] Wang F S,Fan J G,Zhang Z,et al.The global burden of liver disease:the major impact ofChina[J].Hepatology,2014,260(6): 2099-2108.

[3] Younossi Z M,Stepanova M,Afendy M,et al.Changes in the prevalence ofthe most comnlon causes ofchronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008[J].Clin GastroenterolHepatol, 2011,9(6):524-30.

[4] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病学杂志,2010,18(3):163-166.

[5] Targher G,BertoliniL,PadovaniR,et al.Prevalence ofnonalcohohc fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2007,30 (5):1212-1218.

[6] 刘荣,杨萍秋,杨德兴.二甲双胍治疗2型糖尿病大鼠非酒精性脂肪肝疗效[J].昆明医科大学学报,2015,36(6):35-38.

[7] 黄文森.吡格列酮治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的临床观察[J].辽宁医学院学报,2012,31(2):128-130.

[8] 徐萍,厉有名,虞朝辉,等.吡格列酮对大鼠非酒精性脂肪性肝病的预防作用[J].中华肝脏病杂志,2O06,14(9):701-702.

[9] 刘瑞,胡仁明,王庆华.GLP一1类似物:糖尿病预防和治疗的新型药物[J].中国糖尿病杂志,2008,16(8):509-511

[10] KlonofD C I,Buse J B,Nielsen LL,et al.Exenatide effects on diabetes,obesity,cardivocascularrisk factors an d hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years[J].Curr Med Res Opin,2008,24(1):275-286.

[11] Clark J M,BrancatiF L,Diem AM.The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States[J].Am J Gastroenterol,2003,98(3):960-967.

2015-11-23）

（本文编辑：田云鹏）

313000 湖州市中心医院内分泌科（郑淑莺、薛芳、周晓慧），超声科（牛延德）

郑淑莺，E-mail：zheng_shuying@126.com