双环醇片干预耐药性结核治疗所致药物性肝炎临床研究

赵 具也，李虹庆

（四川省攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617000）

双环醇片干预耐药性结核治疗所致药物性肝炎临床研究

赵 具也，李虹庆

（四川省攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617000）

目的 探讨双环醇片干预耐药性结核治疗所致药物性肝炎的临床疗效。方法 按随机数字表法将80例患者分为观察组与对照组，各40例。观察组患者给予双环醇片治疗，对照组患者给予护肝片治疗。结果 治疗后，观察组丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转移酶及总胆汁酸水平显著低于对照组（P＜0．05），丙二醛（MDA）水平显著低于对照组（P＜0．05），超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）水平显著高于对照组（P＜0．05），腹胀、肝区不适、食欲减退及肝肿大的发生率显著低于对照组（P＜0．05）。结论 双环醇片治疗耐药性结核治疗所致肝损伤，能显著降低肝脏损伤，减轻机体氧化反应，改善临床症状，值得临床推广。

双环醇片；耐药性结核；药物性肝炎

耐药性结核治疗难度大，临床疗效不理想。以往使用的异烟肼已被对氨基水杨酸异烟肼取代，后者是对氨基水杨酸和异烟肼联合剂型，其不但对耐异烟肼菌株有效，还可防止耐药的进一步加剧。诺氟沙星为第3代喹诺酮类药物，抗菌能力强，口服吸收迅速，且生物利用度高，而利福喷丁抗结核杆菌的作用比利福平强2～10倍[1]。以上三药联用，是目前用于治疗耐药性结核的常用方案。此方案虽有更强的抗结核效果，但其引发药物相关性肝炎的比例更高，且发生时间更早。双环醇为人工合成的抗肝细胞炎症新药，药理效应主要通过其代谢产物4－羟基与4－羟基双环醇发挥抗炎、保肝护肝作用。作为自由基清除剂，抗氧化作用显著，能有效维持肝细胞细胞膜的稳定性[2]；且可较好地保护肝细胞线粒体，减少正常肝细胞的凋亡与DNA的降解，减少药物性肝损伤，防止肝细胞的纤维化，起到保肝护肝的临床作用[3]。同时，双环醇还能通过调控肝细胞内凋亡基因表达，以维持肝细胞稳定性，影响肝细胞修复及再生过程[4]。本研究中采用双环醇对对氨基水杨酸异烟肼、诺氟沙星及利福喷丁治疗耐药性结核后所致药物性肝炎进行护肝降酶处理，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择2011年1月至2014年3月我院收治的进行耐药性结核治疗后发生药物性肝炎患者80例，其中药物性肝炎是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏炎症性损害。所有患者均排除病毒性肝炎原因；均经临床表现结合既往病史确诊。按随机数字表法将80例患者分为观察组与对照组，各40例。观察组中，男29例，女11例；年龄39～60岁，平均（51．2±2．1）岁；浸润型肺结核30例，慢性纤维空洞型肺结核10例，咯血25例，合并肺心病 18例；药物性肝炎发生时间 3～10 d，平均（5．3±1．2）d。对照组中，男30例，女10例；年龄39～61岁，平均（51．3±2．0）岁；浸润型肺结核31例，慢性纤维空洞型肺结核9例，咯血26例，合并肺心病19例；药物性肝炎发生时间 3～10 d，平均（5．5±1．3）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

两组患者的耐药性结核治疗方案均为诺氟沙星片（浙江亚太药业股份有限公司，国药准字H20044494，规格为每片0．1 g）和对氨基水杨酸异烟肼片（辽宁倍奇药业有限公司，国药准字H21023038，规格为每片0．1 g）各0．2 g、每日3次；利福喷丁胶囊（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H10940199，规格为每粒0．15 g）0．6 g、每周2次，连续治疗9个月。护肝降酶时观察组患者采用双环醇片（北京协和药业有限公司，国药准字H20040467，规格为每片25mg），1次25mg，1日3次；对照组患者采用护肝片（黑龙江葵花药业股份有限公司，国药准字Z20003336，规格为每片0．36 g），1次4片，1日3次。两组均连续治疗9个月。

1．3 观察指标

比较两组治疗后肝功能指标变化、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH－Px）水平变化及临床症状改善情况。本试验中均使用分光光度法测定MDA、酶速率法测定SOD、比色法检测GSH－Px水平变化。

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表1至表3。

3 讨论

目前，治疗结核虽已取得一定成效，但长期大量使用抗结核药物导致的药物性肝损伤[5]仍严重影响患者治疗依从性，甚至导致治疗剂量的减少或停药，从而影响治疗效果，增加患者的经济及精神压力[6]。抗结核药物所致药物性肝炎，治疗应根据患者治疗疗程及患者肝功能损伤严重程度，不宜首选立即停药处理，因盲目停药或治疗无故中断会导致结核分支杆菌耐药性的出现而严重影响患者预后[7]。临床对于轻度的转氨酶升高者，主要通过采用保肝护肝药物进行支持处理，促进肝脏细胞修复[8]。

双环醇能促进实施肝部分切除大鼠肝细胞再生，对肝脏再生基因表达有一定影响[9]，且能加快氧自由基的清除，促使体内27－kDa与70－kDa双重热休克蛋白大量表达，同时抑制细胞核因子NF－кB的表达，最终达到减少药物对肝细胞细胞核的DNA损伤，减少肝细胞凋亡，达到保肝护肝的作用[10]。本研究结果显示，观察组治疗后丙氨酸氨基转移酶、天门冬酸氨基转移酶及总胆汁酸水平均显著低于对照组。可能是双环醇治疗后，有效降低血浆中内毒素及肿瘤坏死因子－α水平，减少CD14的表达，可抑制肝脏中库普弗细胞的分泌及活性，从而减少肝损伤[11]。故使用双环醇治疗抗结核药物所致药物性肝炎，能显著降低肝脏转氨酶水平，维持正常的胆汁酸循环。

表1 两组患者肝功能指标比较（s，n＝40）

表1 两组患者肝功能指标比较（s，n＝40）

总胆汁酸（ mol／L）9．5±0．3 16．2±2．1 19．976 0．000组别观察组对照组t值P值丙氨酸氨基转移酶（U／L）42．8±3．2 56．5±8．1 9．949 0．000天门冬酸氨基转移酶（U／L）45．8±3．5 60．3±9．8 8．813 0．000

表2 两组患者MDA，SOD及GSH－Px水平比较（s，n＝40）

表2 两组患者MDA，SOD及GSH－Px水平比较（s，n＝40）

组别观察组对照组t值P值MDA（nmol／m L）4．7±1．2 7．1±1．7 7．295 0．000 SOD（U／mL）526．6±84．8 421．4±53．6 6．632 0．000 GSH－Px（U／L）124．7±23．5 92．6±15．5 7．212 0．000

表3 两组患者临床症状及体征改善情况比较（例）

本研究结果显示，观察组MDA水平低于对照组，SOD及GSH－Px水平显著高于对照组，可能与双环醇清除体内自由基，减轻机体炎症，减少肝脏细胞的损伤[12]，降低肝脏胶原合成酶活性同时减少其分泌量，减少和延缓肝脏纤维化发生相关[13]。同时使用双环醇后，有效增强了肝脏的解毒功能，并抑制了肝脏内谷胱甘肽及肝糖原的耗竭，抑制了肝脏的脂质化过程[14]，降低肝细胞线粒体中三磷酸腺苷（ATP）活化酶活性，改善肝细胞能量供应，更好地修复肝细胞的电子传递功能，维持肝脏功能[15]。治疗后，观察组腹胀、肝区不适、食欲减退及肝肿大的发生率显著低于对照组。

综上所述，双环醇治疗耐药性结核治疗所致肝损伤，能显著降低肝脏损伤，减轻机体氧化反应，改善临床症状及体征。

[1]陈永芳，王志刚，任鹏飞，等．五酯滴丸联合双环醇片治疗抗结核药所致肝功能损伤的临床疗效观察[J]．中国实用医药，2014，9（28）：10－11．

[2]BaoXQ，LiuGT．Inductionofoverexpressionofthe27－and70－kDaheat shock proteins by bicyclol attenuates concanavalin AInduced liver injury through suppression of nuclear factor－kappaB inmice[J]．Mol Pharmacol，2009，75（5）：1 180－1 188．

[3]Zhu PL，Pan SY，Zhou SF，et al．Effects of combined dietary supplementation with fenofibrate and Schisandrae Fructus pulp on lipid and glucose levels and liver function in normal and hypercholesterolemic mice[J]．Drug Des Devel Ther，2015，17（9）：923－935．

[4]舒德云．双环醇治疗抗结核药物所致肝损伤的临床分析[J]．现代诊断与治疗，2013，24（10）：2 209－2 210．

[5]张为卿．双环醇片防治抗结核药物致肝功能损害的临床观察[J]．微量元素与健康研究，2011，3（9）：331－332．

[6]姚光弼，徐道振，兰 培，等．双环醇治疗2200例病毒性肝炎的安全性和疗效分析[J]．中国新药与临床杂志，2010，24（6）：421－426．

[7]Li X，Zhou J，Chen S，et al．Role of bicyclol in preventing chemotherapeutic agent－induced liver injury in patients over 60 years of age with cancer[J]．J Int Med Res，2014，42（4）：906－914．

[8]徐庆会，白 玉，仲 云．双环醇治疗甲亢及抗甲状腺药物治疗后致肝功能损害疗效观察[J]．胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（7）：666－667．

[9]曾乌查，林学德，张志锋．双环醇片防治肿瘤化疗药物性肝损害的研究[J]．中国当代医药，2011，18（17）：5－6．

[10]刘建国，高 辉，于俊玲，等．双环醇片治疗抗精神病药物所致肝损害的疗效观察[J]．海南医学院学报，2014，20（4）：555－560．

[11]徐宝荣．双环醇片治疗他汀类降脂药所致肝损害的临床疗效分析[J]．首都医药，2012，20（16）：22－23．

[12]岳国军，李 宁，柏玉举，等．双环醇片在乳腺癌化疗中防治肝损害的临床研究[J]．吉林医学，2014，35（15）：3 272－3 273．

[13]孙明芳．化疗及内分泌治疗对乳腺癌患者肝脏脂肪变性影响的研究进展[J]．大连医科大学学报，2010，32（3）：352．

[14]袁 彬，张灵小，李 纲，等．乳腺癌患者应用内分泌药物治疗后合并脂肪肝的临床分析[J]．现代肿瘤医学，2012，20（5）：980．

[15]Yu YN，Chen H，Li Y．Effect of bicyclol on cisplatin－induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour－bearing mice[J]．Basic Clin Pharmacol Toxicol，2009，104（4）：300－305．

Zhao Yi，Li Hongqing
（Panzhihua Central Hospital，Panzhihua，Sichuan，China 617000）

Ob jective To investigate the intervention effect of bicyclol for resistant TB with drug－induced hepatitis．M ethods 80 cases were divided into two groups，40 cases in each group．The observation group used bicyclol，and the control group used liver protective tablets．Results After treatment，the alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase and total bile acid levels of the observation group were significantly lower than those of the control group（P＜0．05）；the MDA level of the observation group was significantly lower than that of the control group（P＜0．05），the SOD and GSH－Px levels were significantly higher than those of the control group（P＜0．05），bloating，liver discom fort，loss of appetite and hepatomegaly proportion of the observation group were significantly lower than those of the control group（P＜0．05）．Conclusion Bicyclol for resistant TB with drug－induced hepatitis can significantly reduce liver damage and mitigate oxidative reactions，can improve clinical symptoms，which is worthy of clinical promotion．

bicyclol；drug－resistant tuberculosis；drug－induced hepatitis

R969．4；R975＋．5

A

1006－4931(2016)04－0046－03

2015－10－14)

Bicyclol Intervention for Resistant TB w ith Drug－Induced Hepatitis