帕金森病睡眠障碍的病理生理学机制、分类和治疗

黄婷婷 张 勇 卢祖能

(武汉大学人民医院神经内科，湖北 武汉 430060)



帕金森病睡眠障碍的病理生理学机制、分类和治疗

黄婷婷 张 勇 卢祖能

(武汉大学人民医院神经内科，湖北 武汉 430060)

帕金森病；睡眠障碍

帕金森病(PD)是一种以黑质-纹状体多巴胺能变性和α-突触核蛋白异常聚集形成路易小体为特点的慢性进展性神经系统变性疾病,其4大运动主征为运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态异常。它是第二常见的神经系统变性疾病，影响了65岁以上人群中的1%～2%〔1〕。近年来，PD的非运动症状受到越来越多关注，80%～90% PD患者存在非运动症状，包括感觉障碍、睡眠障碍、认知精神障碍及自主神经功能障碍等〔2〕，这些非运动症状严重地干扰了患者的日常生活。睡眠障碍是PD最常见的非运动症状，事实上所有PD患者在疾病过程中都会经历睡眠障碍〔2〕。同时，有研究发现睡眠障碍可严重干扰PD患者的运动症状〔1〕，但目前很多临床医生对PD患者睡眠障碍的发生机制和临床表现认识不够，从而影响了对PD患者睡眠障碍和运动症状的处理，不能有效地改善患者的生活质量。本研究拟对PD患者睡眠障碍的临床表现、发生机制和治疗作一综述。

1 发病机制

神经元变性参与了睡眠障碍的发生，变性的区域位于脑干睡眠觉醒中枢及丘脑皮质通路，线粒体功能障碍及氧化应激等在神经元变性中发挥重要作用〔3〕，通过氧自由基的产生、线粒体呼吸酶复合物的缺乏和线粒体通透性转换等最终可导致神经细胞的坏死和凋亡〔3〕。近来，少数导致家族性PD的基因突变已被发现，包括PINK1、DJ-1、α-突触核蛋白、LRRK2、Parkin〔4〕。这些各自执行不同功能的蛋白质对维持线粒体功能发挥着重要作用。此外，睡眠障碍与PD运动症状、药物或非药物治疗、情感障碍等相关。

1.1 脑干睡眠觉醒中枢与丘脑皮质通路神经元变性 非多巴胺能细胞变性被认为与PD非运动症状相关〔3〕。在病程初期，延髓和脑桥被盖部就已受到影响，在后期病理病变扩展至皮层。大脑的退行性改变可直接影响睡眠/觉醒机制导致睡眠中断，特别是调节睡眠功能的神经递质如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸的损害〔3〕。快速眼球运动睡眠行为障碍(RBD)直接与脑桥脚核、蓝斑下核的变性有关，因其影响正常快速动眼(REM)期的张力迟缓。REM-off和REM-on区域的神经元变性导致其抑制脊髓运动神经元的能力减弱及自发性活动的增加，从而产生REM期肌张力障碍。有研究使用多次睡眠潜伏期试验(MSLT)评估日间睡眠过多(EDS)与食欲素的相关性，证实了食欲素神经元的变性导致了EDS的发生〔5〕。脑干的血清素神经元与控制咽喉部肌肉的神经元共同调节睡眠中上呼吸道的功能，因此血清素神经元变性在睡眠呼吸暂停(SDB)中发挥着重要作用。

1.1.1 线粒体功能障碍和氧化应激 线粒体是产生活性氧的主要来源，但对氧化损害很敏感，因为活性氧可直接损害线粒体酶导致mtDNA突变，改变线粒体膜通透性而引起细胞死亡。呼吸链不断地有电子泄漏与氧气结合形成超氧阴离子,后者转变为极其活跃的氢氧自由基而使蛋白质、脂质、糖类、DNA和RNA等氧化。研究发现PD患者的黑质纹状体致密部的线粒体复合物Ⅰ活性减少了30%～40%〔6〕。这直接表明线粒体功能障碍可能是导致该病发生发展的重要原因。

1.1.2 基因突变 α-突触核蛋白是路易小体的主要成分，细胞变性可能通过α-突触核蛋白相关通路，导致蛋白错误折叠和聚集〔7〕。Parkin作为泛素-蛋白酶体系统的E3连接酶在导致蛋白被泛素化中起决定性作用。作为可能的氧化还原反应传感器DJ-1和PINK1(一种线粒体激酶)基因突变的识别进一步证明了线粒体功能障碍和氧化应激在该病发病机理中起主要作用〔3〕。PINK1与线粒体导肽一起编码丝氨酸/苏氨酸激酶，它可能在线粒体或细胞质中调节Parkin的活性或稳定性〔4〕。TH基因编码着多巴胺合成的促进酶，理论上是反映PD的敏感基因。以上基因可能通过对抗线粒体功能障碍的发展进而起到神经保护作用〔4〕。

1.1.3 脑干α-突触核蛋白蓄积 突触核蛋白作为多巴胺生成的负性调节蛋白而促进PD的发展。α-突触核蛋白的过度表达在降低酪氨酸羟化酶活性的同时减少多巴胺生成及降低多巴胺含量。睡眠障碍中RBD与α-突触核蛋白有密切联系，有关RBD的发病机制尚不清楚，可能与中脑黑质致密部以外其他部位受累有关〔8,9〕。RBD被认为是核蛋白病的早期征象，许多RBD患者在发病数十年后发展为PD〔10,11〕。

1.2 食欲素假说 食欲素是一种促进觉醒的兴奋性神经递质类激素，且发作性睡病与食欲素受损有关。多巴胺和食欲素分别影响PD患者的睡眠和觉醒，睡眠减少与多巴胺及其他疾病相关因素有关，EDS与食欲素冲动发放的减少有关。多巴胺能信号的改变与下丘脑食欲素细胞的部分缺失可能共同导致睡眠觉醒障碍特别是EDS〔5〕。

1.3 多巴胺能假说 大量动物实验表明多巴胺能神经元的毒性损害与觉醒、睡眠障碍均相关〔12〕。突触小泡储存的多巴胺对神经元的生存能力有影响，所有破坏囊泡储存多巴胺的因素都可导致胞质内多巴胺的增加，胞质内的多巴胺在线粒体中产生脱氨基作用后生成DOPAL及过氧化氢(H2O2)，与胞质内的蛋白质形成加合物，使多巴胺破坏增多、含量下降而导致睡眠障碍〔12，13〕。

1.4 其他 运动症状如翻身困难、肌张力障碍和腿部抽筋所致疼痛都可能干扰睡眠，导致睡眠片段化或入睡困难等。多巴胺的替代治疗可以改善患者夜间运动症状，但也会扰乱正常睡眠结构，对有些患者甚至起兴奋作用，导致失眠、RBD等。PD患者的其他非运动症状如抑郁、焦虑等情感障碍亦可以直接或间接导致睡眠障碍。PD患者服用的非抗PD药物同样可以导致睡眠障碍，甚至不同类型的睡眠障碍可以相互影响，如不宁腿综合征(RLS)及RBD可以影响患者的夜间睡眠，而夜间睡眠的不足又可以导致EDS及睡眠发作。

2 失 眠

2.1 入睡困难 表现为睡眠潜伏期延长，进入睡眠期所需时间较长，多与RLS、左旋多巴使用剂量高及抑郁状态有关。PSG表现为LPS延长，LPS>20 min或者LPS≥15 min每晚。对于入睡困难可选用快速诱导入睡的药物，研究表明右佐匹克隆对于改善PD患者的失眠疗效良好，且副作用小〔16〕。

2.2 睡眠维持困难 指夜间在不同睡眠阶段发生觉醒造成睡眠中断，使睡眠片段化，每晚可醒2～5次，整晚有30%～40%的时间处于清醒状态，是PD患者睡眠障碍中最常见的类型，影响了74%～88%的PD患者〔17〕。其原因包括各种影响睡眠的运动症状(肌强直、震颤、翻身困难等)、RLS、周期性肢体运动障碍(PLMS)、RBD、睡眠呼吸障碍、自主神经系统疾病(如夜尿、疼痛)等。PSG表现为WTDS≥60 min。夜间易醒可选择延长非REM(NREM)睡眠第3、4期及REM睡眠的药物。

2.3 早醒 觉醒被定义为任意脑电图频率的突然增加，持续时间<15 s但>3 s〔18〕。PD患者早醒可由常见症状引起，如夜尿、疼痛、肌张力障碍等，也可能是日夜节律改变及药物治疗相关的觉醒现象所导致。早醒可选用中长效镇静催眠药，如氯硝西泮等。

3 异态睡眠

指深睡眠状态下即NREM睡眠第3、4期和REM睡眠出现的精神或行为异常，如快动眼睡眠行为障碍、睡行症、梦魇等。

3.1 RBD 是以REM期肌肉弛缓现象消失并伴随与梦境相关的复杂运动为特征的发作性疾病，在PD、多系统萎缩、路易体痴呆等神经退行性病变中较为常见〔19〕。RBD临床特点〔20〕:①异常叫喊：为在非REM期或REM期的各种形式的喊叫；②异常运动行为：一些似乎带有目的性的活动，如拳打脚踢、逃跑等行为；③梦境异常：多数是噩梦，内容多为昆虫、动物或陌生人在追赶、攻击患者及其亲戚、朋友，患者几乎都是防御者而不是攻击者。PSG在REM期可见肌张力增高，颏肌出现大量动作电位，肢体活动显著增多。对于RBD的临床诊断，推荐PSG使用32% 作为分界值监测颏肌的任何肌电图活动和双侧趾短屈肌的相位肌电图活动。PSG诊断RBD标准为REM睡眠期无肌肉迟缓且同步录像显示有拳打脚踢等运动行为。RBD在普通人群和老年人群中的发病率很低，只有0.4%～0.5%，而在PD患者中发病率在15%～72%〔21〕。RBD患者睡眠服用氯硝西泮0.5～1 mg，可有效地制止90%的患者发作，同时应采取有效保护措施预防继发性损伤。

3.2 生动梦境、梦魇 比较常见，在长期使用左旋多巴的患者中占30%。生动梦境是白天幻觉出现的前驱症状，该症状与夜间多巴胺的用量相关，因此首要方法就是减少夜间多巴胺的用量。如果没有效果，可以考虑加用非典型抗精神病药喹硫平。

4 觉醒障碍

4.1 EDS 指PD患者处于觉醒状态时，在不同情况下出现易于入睡或无任何睡意的前提下迅速入睡的现象。EDS的病因包括夜间睡眠中断、PD严重程度、相关药物(如左旋多巴、抗焦虑药、选择性血清素再摄取阻滞剂等)、老龄化等。EDS的发生率在PD患者中占10%～17%〔22〕。Epworth嗜睡量表(ESS)评分>10分客观提示EDS的存在〔5〕。MSLT为客观评估EDS和嗜睡症的标准方法，仅次于PSG。严重的EDS定义为在MSLT中平均睡眠潜伏期(MSL)<5 min〔5〕。伴EDS的PD患者相比于不伴EDS的患者来说口服的多巴胺激动剂及左旋多巴的剂量更高，夜间睡眠潜伏期及MSL更短，且更易出现呼吸暂停、低通气综合征和开关现象。口服褪黑素、定时的强光照射、身体锻炼对于睡眠觉醒障碍有一定治疗作用。若患者在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量，将用药减量可改善EDS。

4.2 睡眠发作 指PD患者在清醒期突然发生的不可抗拒的短暂性睡眠，即突发的不可避免地从觉醒到睡眠的转变。这种发作的特点是患者入睡之前几乎没有任何瞌睡警示征兆。睡眠发作与多巴胺药物有关，尤其是多巴胺激动剂，使用非麦角激动剂的患者在ESS评分更高。睡眠发作根据不同研究在PD患者的发生率从0%～30%不等〔23〕。单用左旋多巴的患者比单用多巴胺激动剂或联用两者时出现睡眠发作的风险更低〔5〕。可将左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。

5 睡眠相关运动障碍

5.1 RLS 发生在开始入睡之时或试图想要入睡的患者，临床诊断标准〔24〕为：①迫切需要移动下肢，同时伴有下肢不舒服感觉，或由下肢不舒服的感觉引发下肢活动的需要；②症状在静息状态下出现或恶化；③随着运动的进行，症状可部分或完全缓解；④症状在晚间或深夜时较白天严重，或症状只出现在晚间或深夜。

6 睡眠相关呼吸障碍

呼吸暂停是指气流幅度下降超过基线90%，且持续时间≥10 s〔26〕。SDB是指每晚7 h睡眠中，呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h，可分为中枢性SDB、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和混合性SDB，中枢性与脑干睡眠中枢的冲动发放受损有关，阻塞性与呼吸道通路的畅通性有关。其中OSA在PD患者中最常见。少数使用PSG诊断SDB的横断面研究显示SDB在PD患者中发生率为20%～67%。AHI可用来区分OSA的严重程度，即轻度5～15、中度15～30、重度≥30〔18〕。OSA是由于睡眠中咽部反复塌陷造成的，可导致EDS。持续正压通气可显著改善PD的呼吸暂停和日间睡眠，对于减少呼吸暂停事件、提高血氧饱和度、促进睡眠深入、降低觉醒指数具有显著效果〔27〕。

综上，PD睡眠障碍其发生发展与神经元变性、PD运动症状、情感障碍、药物治疗和非药物治疗方案、老龄化等相关，可分为失眠、异态睡眠、觉醒障碍、睡眠相关运动障碍、睡眠相关呼吸障碍。PD睡眠障碍对患者生活质量的影响不亚于运动症状，甚至大于运动症状，因此对PD患者采用多种睡眠量表、PSG等进行睡眠障碍评估〔28〕，明确诊断后采用对因对症治疗有望显著改善患者的生活质量。药物治疗不应成为PD患者改善睡眠障碍的首选方法，经颅磁刺激在PD患者伴发睡眠障碍的运用(参数、刺激部位的选择等)及作用机制是未来研究的方向，有望成为改善患者睡眠障碍的重要方法。

1 Lin TK,Liou CW,Chen SD,etal.Mitochondrial dysfunction and biogenesis in the pathogenesis of Parkinson's disease〔J〕.Chang Gung Med J,2009;32(6):589-98.

2 Menza M,Dobkin RD,Marin H,etal.Sleep disturbances in Parkinson's disease〔J〕.Mov Disord,2010;25(Suppl 1):S117-22.

3 Exner N,Lutz AK,Haass C,etal.Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease:molecular mechanisms and pathophysiological consequences〔J〕.EMBO J,2012;31(14):3038-62.

4 Bekris LM,Mata IF,Zabetian CP.The genetics of parkinson disease〔J〕.J Geriatr Psychiatry Neurol,2010;23(4):228-42.

5 Poryazova R,Benninger D,Waldvogel D,etal.Excessive day-time sleepiness in Parkinson's disease:characteristics and determinants〔J〕.Eur Neurol,2010;63(3):129-35.

6 Houlden H,Singleton AB.The genetics and neuropathology of Parkinson's disease〔J〕.Acta Neuropathol,2012;124(3):325-38.

7 Stefanis L.A-Synuclein in Parkinson's disease〔J〕.Cold Spring Harb Perspect Med，2012;2(2):1-23.

8 García-Lorenzo D,Longo-Dos Santos C,Ewenc-zyk C,etal.The coeruleus/subcoeruleus complex in rapid eye movement sleep behaviour disorders in Paekinson's disease〔J〕.Brain，2013;136(Pt7):2120-9.

9 Kotagal V,Albin RL,Müller ML,etal.Symptoms of rapid eye movement sleep behavior disorder are associated with cholinergic denervation in Parkinson disease〔J〕.Ann Neurol,2012;71(4):560-8.

10 Rolinski M,Szewczyk-Krolikowski K,Tomlinson PR,etal.REM sleep behaviour disorder is associated with worse quality of life and other non-motor features in early Parkinson's disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014;85(5):560-6.

11 郝红琳,刘秀琴，黄 颜，等.快速眼动期睡眠行为障碍与突触核蛋白病的关系〔J〕.中华神经科杂志,2010;43(8):572-6.

12 Garcia-Garcia A,Zavala-Flores L,Rodriguez-Rocha H,etal.Thiol-redox signaling,dopaminergic cell death and Parkinson's Disease〔J〕.Antioxid Redox Signal,2012;17(12):1764-84.

13 Wienecke M,Werth E,Poryazova R,etal.Progressive dopamine and hypocretin deficiencies in Parkinson's disease:is there an impact on sleep and wakefulness〔J〕?J Sleep Res,2012;21(6):710-7.

14 刘文彦,刘 军,丁健青，等.帕金森病患者的睡眠障碍〔J〕.中华神经科杂志,2011;44(9):627-9.

15 Edinger JD,Ulmer CS,Means MK.Sensitivity and specifi city of polysomnographic criteria for defining insomnia〔J〕.J Clin Sleep Med,2013;9(5):481-91.

16 Menza M,Dobkin RD,Marin H,etal.Treatment of Insomnia in Parkinson's disease:a controlled trial of eszopiclone and placebo〔J〕.Mov Disord,2010;25(11):1708-14.

17 Breen KC,Drutyte G.Nonmotor symptoms of Parkinson's disease:the patient's perspective〔J〕.J Neural Transm,2013;120(4):531-5.

18 Yong MH,Fook-Chong S,Pavanni R,etal.Case control polysomnographic studies of sleep disorders in Parkinson's disease〔J〕.PLoS One，2011;6(7):1-7.

19 万 赢,周明珠,何海燕，等.伴快速眼球运动睡眠行为障碍的帕金森病患者临床特征〔J〕.中华神经科杂志,2011;44(8):533-7.

20 Boeve BF.REM sleep behavior disorder:updated review of the core features,the RBD-neurodegenerative disease association,evolving concepts,controversies and future directions〔J〕.Ann NY Acad Sci,2010;1184:15-54.

21 Willison LD,Kudo T,Loh DH,etal.Circadian dysfunction may be a key component of the nonmotor symptoms of Parkinson's disease:insights from a transgenic mouse mode〔J〕.Exp Neurol,2013;243:57-66.

22 尹 又,黄流清,李 澎，等.帕金森病患者睡眠障碍的研究进展〔J〕.中华行为医学与脑科学杂志,2014;23(1):91-3.

23 Videnovic A,Golombek D.Circadian and sleep disorders in Parkinson's disease〔J〕.Exp Neurol,2013;243:45-56.

24 Cronin-Golomb A.Emergence of nonmotor symptoms as the focus of research and treatment of Parkinson's disease:introduction to the special section on nonmotor dysfunctions in Parkinson's disease〔J〕.Behav Neurosci,2013;127(2):135-8.

25 陈生弟.中国帕金森病治疗指南〔J〕.中华神经科杂志,2014;47(6)：428-33.

26 Lelieveld IM,Müller ML,Bohnen NI,etal.The role of serotonin in sleep disordered breathing associated with Parkinson disease:a correlative ASB PET imaging study〔J〕.PLoS One,2012;7(7):1-7.

27 Neikrug AB,Liu L,Avanzino JA,etal.Continuous positive airway pressure improves sleep and day-time sleepiness in patients with Parkinson disease and sleep apnea〔J〕.Sleep,2014;37(1):177-85.

28 严金柱,季晓林.帕金森病睡眠障碍的主客观评估方法〔J〕.中华神经科杂志,2009;42(6):417-9.

〔2015-09-30修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

卢祖能(1964-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事神经-肌肉疾病及神经电生理研究。

黄婷婷(1990-)，女，硕士，主要从事帕金森病研究。

R741

A

1005-9202(2016)23-6028-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.112