替吉奥联合顺铂腹腔恒温循环热灌注化疗对胃癌合并腹水患者恶性分子及免疫功能的影响

王海存 曹 旸 王兰荣

(郑州市第三人民医院肿瘤内科三病区，河南 郑州 450000)



替吉奥联合顺铂腹腔恒温循环热灌注化疗对胃癌合并腹水患者恶性分子及免疫功能的影响

王海存 曹 旸 王兰荣

(郑州市第三人民医院肿瘤内科三病区，河南 郑州 450000)

目的 探讨替吉奥(FT)联合顺铂(DDP)腹腔恒温循环热灌注化疗对胃癌合并腹水患者恶性分子及免疫功能的影响。方法 64例胃癌合并腹水患者随机分为实验组和对照组，各32例。对照组患者给予口服FT联合直接腹腔注入DDP化疗方案，实验组患者给予口服FT联合恒温腹腔循环灌注DDP化疗方案，21 d为1个疗程，两组均治疗3个疗程。检测并比较两组患者治疗前及治疗2个疗程后腹水中成纤维细胞生长因子(FGF)-2、FGF-19、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-4水平以及外周血CD3+、CD4+、CD8+细胞所占的比值。观察并比较两组患者治疗过程中不良反应发生情况。结果 治疗后，两组患者腹水中的FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4水平均明显低于治疗前；同时，实验组患者腹水中以上各恶性分子含量均明显低于对照组(P<0.05)。治疗后，对照组患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+无明显变化(P>0.05)，而实验组患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+较治疗前明显增高，CD8+较治疗前明显减少(P<0.05)。治疗过程中实验组患者的不良反应发生率为15.63%，明显低于对照组的56.25%(P<0.05)。结论 FT联合DDP腹腔恒温循环热灌注化疗治疗胃癌合并腹水患者，能够明显降低腹水中肿瘤恶性分子水平，改善细胞免疫功能，不良反应低，值得推广。

替吉奥；顺铂；胃癌；腹水；恒温循环热灌注；成纤维细胞生长因子；细胞免疫功能

胃癌在发病初期并无典型的临床症状，因此大多数胃癌患者在临床确诊时已处于晚期〔1，2〕。晚期胃癌以腹膜转移为主，常合并有恶性腹水〔3〕。胃癌合并腹水患者的生存时间较短，治疗难度大，预后较差，因此寻找有效的治疗手段延长患者生存时间、减轻恶性腹水进展具有重要的临床意义。热灌注化疗是一种新型的治疗胃癌合并腹水的手段，通过恒温循环措施使化疗药物充分作用于腹腔内转移病灶部位，对游离的癌细胞产生直接的杀伤作用；另外，通过热效应还能够进一步杀伤癌细胞，发挥抗肿瘤的作用〔4〕。替吉奥(FT)是目前临床上治疗胃癌和头颈部癌的主要抗癌药物，是晚期胃肠道癌的一线抗癌药物〔5〕。本研究探讨FT联合顺铂(DDP)腹腔恒温循环热灌注化疗对胃癌合并腹水患者恶性肿瘤分子及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年3月至2016年3月我院收治的64例胃癌合并腹水患者作为研究对象。病例纳入标准：(1)经组织病理学确诊为胃癌；(2)CT检查有大量腹腔积液；(3)腹水检测呈癌细胞阳性；(4)预计生存期>3个月；(5)40分≤Karnofsky评分(KPS)≤70分。病例排除标准：(1)合并有其他恶性肿瘤患者；(2)肝、肾功能不全；(3)有化疗禁忌证患者；(4)不配合治疗。将64例入选患者按随机数字分组法随机分为实验组和对照组，各32例。对照组男18例，女14例；年龄31～74岁，平均(53.37±19.25)岁；体重43～65 kg，平均(50.13±10.28)kg；KPS评分42～70分，平均(61.47±9.35)分；肿瘤类型：高分化腺癌4例、低分化腺癌11例、中分化腺癌8例、黏液性腺癌5例、印戒细胞癌4例。实验组男17例，女15例；年龄30～73岁，平均年龄(52.20±18.34)岁；体重44～67 kg，平均(51.68±11.41)kg；KPS评分40～69分，平均(60.83±10.21)分；肿瘤类型：高分化腺癌3例、低分化腺癌12例、中分化腺癌8例、黏液性腺癌6例、印戒细胞癌3例。两组患者性别、年龄、体重、KPS评分及肿瘤类型比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意且自愿加入本研究，并经医院伦理委员会批准。

1.2 实验方法 对照组患者给予DDP注射液(齐鲁制药有限公司，规格：10 mg/支，国药准字H37021358)，加DDP于提前预热到41℃～43℃的100 ml生理盐水中，腹腔灌注，d1 90 mg，d8 60 mg。实验组患者给予相等剂量DDP，采用RHL-2000B型体外热循环化疗灌注机行循环灌注化疗，设置入体温度42℃～44℃、出体温度41℃～43℃，维持循环灌注液温度恒定。两组患者均于治疗前给予昂丹司琼(宁波市天衡制药有限公司，规格：4 mg/片，国药准字H10960146)防止呕吐，治疗后腹腔内注入利多卡因注射液(东北制药集团沈阳第一制药厂，规格0.2 mg/支，国药准字H21021164)0.3 g，地塞米松注射液(成都天台山制药有限公司，规格：2.5 mg/支，国药准字H51020513)10 mg，呋塞米注射液(西安利君制药有限责任公司，规格：20 mg/支，国药准字H61021680)80 mg，叮嘱患者每0.5 h翻身1次以使药物充分接触腹膜。两组患者均于DDP化疗开始第1天起给予FT胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：20 mg/片，国药准字H20100135)口服，2次/d，连服14 d、停药7 d，21 d为1个疗程。两组患者均治疗3个疗程。

1.3 肿瘤恶性分子水平与T淋巴细胞亚群水平检测 两组患者均于治疗前及治疗2个疗程后收集腹水10 ml，以3 000 r/min离心15 min以分离上清，检测并比较治疗前后腹水中成纤维细胞生长因子(FGF)-2、FGF-19、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-4水平。同时采集两组患者外周静脉血3 ml，以3 000 r/min离心10 min以分离血清，检测并比较外周血CD3+、CD4+、CD8+细胞所占比值。腹水FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4含量的检测均采用双抗夹心酶联免疫(ELISA)法检测试剂盒，所用试剂及检测试剂盒均购自上海科顺生物科技有限公司，所有操作均严格按照试剂盒所附说明书进行；外周血CD3+、CD4+及CD8+细胞的检测均采用贝克曼CytoFLEX流式细胞仪进行。恶性肿瘤分子FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4的阳性判断标准：FGF-2>40.00 ng/ml、FGF-19>600.00 pg/ml、bFGF>60.00 ng/ml及FGFR-4>500.00 pg/ml〔6,7〕。

1.4 不良反应 治疗过程中，观察并比较两组患者白细胞减少、肝损伤、肾损伤、腹泻等不良反应的发生情况。

1.5 数据处理 使用SPSS19.0软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后腹水中恶性分子水平比较 治疗前，两组患者腹水中的FGF-2、FGF-19、bFGF及FGFR-4水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者腹水中的各指标均明显低于治疗前，同时实验组患者腹水中以上各恶性分子水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后外周血T淋巴细胞水平比较 治疗前，两组患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/ CD8+比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，对照组患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+无明显变化(P>0.05)，而实验组患者外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+较治疗前明显增高，CD8+较治疗前明显减少(P<0.05)。见表1。

组别时间FGF-2(ng/ml)FGF-19(pg/ml)bFGF(ng/ml)FGFR-4(pg/ml)CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+实验组治疗前75.36±15.18895.41±137.64115.36±19.71736.38±103.2642.27±3.6532.46±2.3339.73±1.460.82±1.11治疗后16.47±2.611)2)300.17±39.281)2)28.46±4.191)2)120.35±16.531)2)61.52±3.701)2)47.49±3.151)2)27.41±1.041)2)1.73±0.161)2)对照组治疗前76.10±16.47902.35±164.57123.80±21.26759.18±121.4143.06±3.1432.89±2.5639.10±1.880.84±0.12治疗后37.52±4.031)553.64±75.311)57.94±7.461)346.91±50.041)43.78±4.0533.04±2.8538.12±1.210.87±1.10

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05

2.3 两组患者治疗过程中不良反应发生率比较 治疗过程中，实验组患者的不良反应发生率明显低于对照组(χ2=7.348，P=0.007)。见表2。

表2 两组患者治疗过程中不良反应发生率〔n(%),n=32〕

组别白细胞减少肝损伤肾损伤腹泻不良反应发生率实验组2(6.25)1(3.13)1(3.13)1(3.13)5(15.63)1)对照组4(12.50)5(15.63)3(9.38)6(18.75)18(56.25)

与对照组比较：1)P<0.05

3 讨 论

晚期胃癌患者常并发恶性腹水，腹水中有大量脱落的游离癌细胞可引发腹膜转移，从而进一步加重腹水形成〔8〕。胃癌合并腹水患者临床治疗难度较大，患者生存时间较短、预后极差。热灌注化疗是一种新型治疗恶性腹水的方法，能使化疗药物循环持续作用于腹腔内病灶部位，充分作用于腹水中游离癌细胞，产生较强的抗癌作用〔9〕。在常温下，化疗药物于肿瘤组织中仅可浸润至3 mm处，而腹腔内恒温循环热灌注化疗能够使药物浸润至肿瘤组织中5 mm处，可使药物直达病灶部位，发挥抗癌作用〔10〕。有研究表明，肿瘤细胞在43℃下会被诱导凋亡〔11〕，恒温循环热灌注化疗所用灌注液在腹腔内循环过程中始终保持在43℃左右，对癌细胞具有一定的杀伤作用。FT是目前临床用于治疗晚期胃肠癌等恶性癌症的一线药物。DDP是腔内化疗的常见药物，在腹腔内具有清除率低、维持时间长的特点，对处于不同细胞周期的癌细胞均有直接杀灭作用〔12〕。

本研究结果显示，FT联合DDP腹腔恒温循环热灌注化疗能够明显降低胃癌合并腹水患者腹水中肿瘤恶性分子水平，抑制FGF的表达。恶性腹水的发展是由胃癌细胞的扩散和腹膜移植所致，而胃癌细胞的扩散和转移由FGF等多种恶性肿瘤细胞分子介导〔13〕。FGF是一种在癌细胞转移、新生血管或淋巴管形成等过程在发挥重要作用的细胞因子，有研究表明，FGF-2、FGF-19、bFGF及FGF的受体FGFR-4与胃癌腹水转移有密切联系〔14〕。本研究结果显示，FT联合DDP腹腔恒温循环热灌注化疗能够改善胃癌合并腹水患者的机体细胞免疫功能。有文献报道，热灌注产生的热效应对患者细胞免疫系统具有一定的刺激和激活作用，从而能够加强患者自身抗癌作用，抑制癌细胞的扩散和转移〔15〕。本研究结果显示，FT联合DDP腹腔恒温循环热灌注化疗治疗胃癌合并腹水患者过程中不良反应发生率较低，安全性较好。

1 毛丽伟,管静芝,廖国清,等.S-1联合DDP腹腔恒温循环热灌注治疗胃癌合并腹水的临床疗效观察〔J〕.中华临床医学杂志(电子版),2013;7(22):9920-3.

2 廖国清,曲怡梅，王红梅,等.循环热灌注化疗治疗晚期胃癌合并腹腔积液的临床研究〔J〕.2012；39(8):452-4.

3 邱国钦,许丽贞,王勇军,等.替吉奥联合静脉和腹腔化疗方案治疗胃癌腹水的临床观察〔J〕.现代肿瘤医学,2012；20(2):341-5.

4 张 晶,胡泽成,陈忠东.静脉联合洛铂腹腔恒温循环热灌注化疗对晚期卵巢癌的疗效研究〔J〕.中国医学创新,2015;12(11):1-4.

5 毛丽伟,管静芝,廖国清,等.S-1联合DDP腹腔循环热灌注治疗老年胃癌合并腹水的临床疗效观察〔J〕.现代肿瘤医学,2014;22(12),2916-8.

6 Guo ZY,Yao GD,Fu LP,etal.Effect of recombinant human endostatin on the expression of c-Myc and bFGF in mouse gastric cancer cells〔J〕.Genet Mol Res,2015;14(2):5258-65.

7 袁 波,喻学桥,周卫平,等.胃癌组织中成纤维细胞生长因子19和成纤维细胞生长因子受体4的表达及临床意义〔J〕.中国现代医学杂志,2015;25(26):55-8.

8 Feingold PL,Kwong ML,Sabesan A,etal.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitonealchemotherapy for gastric cancer and other less common disease histologies:is it time〔J〕?J Gastrointest Oncol,2016;7(1):87-98.

9 Ba MC,Long H,Zhang XL,etal.Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy for patients with malignant ascites secondary to unresectable gastric cancer〔J〕.J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2016;26(1):32-9.

10 Wu Z,Ma S,Jing S,etal.Effect of hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy in combination with intravenous chemotherapy as postoperative adjuvant therapy for advanced gastric cancer〔J〕.Hepatogastroenterology,2014;61(132):972-7.

11 Braam HJ,Schellens JH,Boot H,etal.Selection of chemotherapy for hyperthermic intraperitoneal use in gastric cancer〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol,2015;95(3):282-96.

12 Cui HB,Ge HE,Bai XY,etal.Effect of neoadjuvant chemotherapy combined with hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy on advanced gastric cancer〔J〕.Exp Ther Med,2014;7(5):1083-8.

13 Lu C,Li L,Luo Z,etal.Clinical efficacy of type-B ultrasound-guided intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion combined with systemic chemotherapy in advanced gastric cancer patients with malignant ascites〔J〕.Neoplasma,2016;63(2):299-303.

14 Fan L,Li W,Ying S,etal.A peptide derivative serves as a fibroblast growth factor 2 antagonist in human gastric cancer〔J〕.Tumour Biol,2015;36(9):7233-41.

15 Randle RW,Swett KR,Swords DS,etal.Efficacy of cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of malignant ascites〔J〕.Ann Surg Oncol,2014;21(5):1474-9.

〔2016-06-16修回〕

(编辑 郭 菁)

王海存(1975-)，女，副主任医师，主要从事肿瘤学研究。

R73

A

1005-9202(2016)23-5894-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.053