Leber遗传性视神经病变早期视野特点分析

刘昕妍，曹京源，周剑，闫晓玲，苏艳，廖良，李丽，李金环，韦企平

Leber遗传性视神经病变早期视野特点分析

刘昕妍1，曹京源2，周剑2，闫晓玲2，苏艳2，廖良2，李丽2，李金环2，韦企平2

目的了解Leber遗传性视神经病变（LHON）患者在发病初期的视野改变特征。方法回顾性临床研究。2014年1月至2016年6月在北京中医药大学东方医院确诊为LHON，并且病程小于6个月的患者31例（60只眼），对其视野结果进行归纳分析。结果1.11778位点突变22例（44只眼），视野中心部位+周边改变22只眼（50.0%），中心部位视野改变3只眼（18.2%），全象限视野缺损12只眼（27.3%），残余视岛2只眼（4.6%）。2.14484位点突变5例（10只眼），视野中心部位+周边改变4只眼（40.0%），中心部位视野改变6只眼（60.0%）。3.3460位点突变3例（5只眼），视野中心部位+周边改变1只眼（20.0%），中心部位视野改变2只眼（40.0%），残余视岛1只眼（20.0%），全象限视野缺损1只眼（20.0%）。4.14502位点突变1例（1只眼），为中心暗点合并上方局部缺损。5.不同基因突变位点者的视野平均光敏感度（MS）以及平均缺损（MD）值的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论LHON在病变早期视野改变上形态各异，中心区域受损率100%；不同基因突变位点LHON视野损害接近。由于部分突变位点病例较少，尚需扩大样本量，做进一步研究。

Leber遗传性视神经病变；线粒体DNA；视野

Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy,LHON）是一种以双眼急性或亚急性无痛性中心视力丧失为典型临床表现的母系遗传性疾病，最常累及青年男性〔1〕。临床上LHON患者视野多表现为中心暗点、旁中心暗点、盲中心暗点，但仍有部分数量患者视野改变不在此列。此外，不同基因突变位点患者的视野损害是否存在差异也尚不清楚。为对LHON的视野表现有更为全面的认识，我们对一组处于发病早期的LHON患者的视野结果进行了回顾性分析，具体报告如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

回顾性临床研究。研究对象为2014年1月至2016年6月在北京中医药大学东方医院确诊为LHON且病程小于6个月的患者，共31例（60只眼）。所有纳入患者经线粒体DNA（mtDNA）检测明确诊断为LHON，已排除合并其他视网膜病变和视神经病变、青光眼等可引起视功能受损疾病者，行头颅CT或MRI除外颅内病变者，并剔除视野检查可信度因子（reliability factor,RF）值大于15%或存在假阳性者。

视野检查采用OCTOPUS 101视野计检查，患者视力大于0.1时采用tG2程序检查；视力小于或等于0.1时采用LVC程序检查。

1.2研究方法

统计分析31例病人视野检查形态改变特点及视野平均光敏感度（MS）、平均缺损（MD）值，并按照不同的突变位点进行分类，分析LHON的视野改变特点以及在不同突变位点上是否存在差异。

1.3统计学方法

采用SPSS 18.0对数据进行统计处理。经Shapiro-Wilk检验，各组视野指数均符合正态性分布，以均值±标准差表示。多组间视野指数差异比较采用单因素方差分析，两组间视野指数差异比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本情况

31例LHON患者中，男性28例，女性3例，男女比例为9.33∶1，发病年龄13～24岁，平均发病年龄（17.12±3.07）岁。双眼发病29例，单眼发病2例（后随访其中一例对侧眼5个月后发病，另外一例失访）。病程最短为2天，最长为6个月，平均病程（4.03±2.09）个月。基因突变位点分布情况见表1。

2.2视野特点

2.2.111778位点突变11778位点突变22例（44只眼），其视野改变概况见表2。双眼视野形态表现相近者13例，占59.09%。视野改变类型上，以中心部位改变（图1A，包括中心暗点、旁中心暗点、盲中心暗点）合并周边改变最多，共22只眼（50%），其中17只眼表现为中心部位改变合并视野象限性缺损（图1B），包括鼻上象限11只眼，鼻下7只眼，颞上7只眼，颞下3只眼，有11只眼视野损伤2个象限以上；5只眼表现为中心部位改变合并周边散在缺损（图1C）。在所有包括中心部位视野改变的30只眼中，盲中心暗点比例最高，有13只眼；旁中心暗点为10只眼；中心暗点7只眼。表现为残余视岛的两眼均位于鼻侧。

表1 31例Leber遗传性视神经病变患者的基因突变位点分布

表2 22例Leber遗传性视神经病变11778位点突变患者的视野表现

2.2.214484位点突变14484位点突变5例（10只眼），视野改变见表3。

表3 5例Leber遗传性视神经病变14484位点突变患者的视野表现

2.2.33460位点突变3460位点突变3例（5只眼），视野改变见表4。需要说明的是，本组患者有一例在观察期内表现为单眼发病，发病年龄为22岁，视力右眼0.4，矫正1.0；左眼0.05，矫正0.05。视野检查结果为左眼发病2个月后，右眼虽未出现视力下降、色觉改变等临床表现，眼底检查正常，但右眼视野表现为中心暗点，MS 26.8 dB，MD 2.8 dB。提示有可能在临床症状出现之前，视功能的损伤已经在发生。经随访，该患者右眼于5个月后发病。

表4 3例Leber遗传性视神经病变3460位点突变患者的视野表现

2.2.414502位点突变14502位点突变1例（1只眼），采集信息为左眼发病后1个月。视野形态改变为左眼中心暗点合并上方局部缺损。视力：右眼1.0，左眼数指/30 cm；视野MS：右眼35.2 dB（tG2程序），左眼12 dB（LVC程序）。本例患者后失访，故仅纳入左眼。

2.2.5不同突变位点视野指数比较各组视野MS以及MD值组间差异不具有统计学意义（P＞0.05）（表5、表6），故不能认为三个位点突变在视野MS及MD值上有差别。3460位点LVC程序样本量仅2例，MS为（10.03±4.11）dB，未进行统计学比较。

表5 Leber遗传性视神经病变不同基因突变位点患眼视野指数比较（tG2程序）（x±s，dB）

表6 Leber遗传性视神经病变不同基因突变位点患眼视野指数比较（LVC程序）（x±s，dB）

3 讨论

Leber遗传性视神经病变（LHON）是第一个在临床被认识的同时也是全球范围被认识最广泛的线粒体疾病〔2〕。典型临床表现为双眼无痛性、急性或亚急性中心视力丧失的母系遗传性疾病，常累及青年男性〔1〕。临床中，根据眼底及荧光素眼底血管造影（FFA）所见，将本病大致分为三期：（1）临床前期，以视盘充血水肿、视盘及盘周微血管迂曲扩张，FFA见静脉充盈迅速，无渗漏为特征；（2）急性期，以上述体征更明显，甚则盘周出血，荧光充盈时间更快，盘周丰富的动静脉短路等为特征；（3）萎缩期，表现为视盘颞侧小动脉变细，毛细血管减少，视神经纤维带状缺失，视盘颞侧苍白〔3〕。在临床中我们观察到，许多LHON患者在发病3个月后视盘仍能维持正常的颜色，个别患者发病4～6个月视盘周围微血管仍处于迂曲扩张状态，而此时患者视功能多表现为明显下降，甚至接近失明。6个月后，多表现为视盘颞侧变淡白，并随着病程进展累及全视盘及周围视网膜神经纤维层，故而本研究主要纳入病程6个月之内的患者。本研究中男女比例为9.33∶1，平均发病年龄为（17.12±3.07）岁。

在本研究的所有病人中，视野改变形态多样，共同的特点就是不同程度地出现了中心视野的改变，中心视野损伤百分比为100%。这与本病的典型临床表现，即中心视力丧失相符合。线粒体是细胞内具有双层膜的细胞器，通过产生ATP为细胞的生长和正常的功能提供能量〔4〕。一个特定的细胞类型的线粒体数目取决于细胞的能量需求。在代谢活跃的组织细胞，包括在乳头黄斑束视网膜神经节细胞（RGCs），心脏传导系统等组织器官中均有高数量的线粒体〔5〕。在病理过程早期，乳头黄斑束的视神经纤维最易受累，最终可扩展到其他的神经纤维。这也就解释了病人发病早期出现中心视野改变的原因。有研究显示〔6〕，黄斑区薄变早于视盘，视盘在早期表现为水肿，由于线粒体功能受损，轴浆流运输障碍导致轴突水肿，而视盘改变的顺序为颞侧、下侧、上侧和鼻侧。这与我们观察到表现为残存视岛均位于鼻侧相契合。

通过统计分析，尚不能认为三个位点突变在视野MS及MD值上有差别。这表明在LHON发病早期，三个位点的视野改变程度相当，由于3460突变位点病例较少，不排除存在结果偏倚的可能，尚需扩大样本量，进一步研究。

视野改变出现或可早于临床表现，3460突变组有一例患者表现为单眼发病，在出现临床症状之前，通过视野检查，无症状眼已经有中心暗点。国外研究〔7-8〕表明，未发病的LHON基因携带者可以见到眼底的一些亚临床表现，如：视盘周围微血管改变、视盘轻度假性水肿。一些看似无症状的亚临床患者也会出现色觉障碍或是视野、视觉诱发电位（VEP）的改变。这表明在临床表现出现前，RGCs的损害已经发生，某种代偿机制可能掩盖了早期的视功能受损。目前，环境因素，如喝酒、吸烟、头部外伤、工业毒素、线粒体毒性药物、维生素B12缺乏等因素已经证实与LHON的视力丧失相关〔5〕，故而对于LHON病人，尤其是尚未出现临床表现的致病基因携带者或是单眼发病病人，更应尽量避免这些不良因素对病情的影响。

同时，我们也发现，在11778突变的一组患者中，有超过半数患者双眼视野损伤形态相近。这一表现在相关文献中尚未发现报道，这一现象原因该如何解释，尚待探索。

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Analysis on characteristics of visual field of early Leber hereditary optic neuropathy

LIU Xinyan,CAO Jingyuan,ZHOU Jian,et al.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China

OBJECTIVETo investigate the characteristics of visual field changes in patients with Leber hereditary optic neuropathy(LHON)at the onset of the disease.METHODSThis is a retrospective clinical study.A total of 31 patients(60eyes)with LHON and whose duration was less than 6 months in Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine were included,and their visual field results were analyzed and summarized from January 2014 to June 2016.RESULTS1.There were 11778 locus mutation happened in 22 cases(44 eyes).Among them,vision center plus surrounding changes developed in 22 eyes(50%),the central visual field change took place in 3 eyes(18.2%),full quadrant visual field defects occurred in 12 eyes(27.3%)and residual island came about in 2 eyes(4.6%).2.Totally 14484 locus mutations happened in 5 cases(10 eyes).To be specific,center plus peripheral visual field changes occurred in 4 eyes(40%),the central part of the visual field changes came about in 6 eyes (60%).3.Up to 3460 locus mutation took place in 3 cases(5 eyes),which meant center and surrounding vision field changes happened in 1 eyes(20%),the central visual field change occurred in 2 eyes(40%),residual island came bout in 1 eyes(20%),full quadrant developed in 1 eye(20%).4.A total of 14502 locus mutation arose in 1 cases(1 eyes),whose visual field defect occurred in central scotoma as well as upper part.5.There was no significant difference in the mean sensitivity(MS)and mean defect(MD)values between different patients with gene mutation which meant no statistical significance(P>0.05).CONCLUSIONSThe visual field morphology of LHON were different in the early stage,and the central region damage rate was 100%.There was no significant difference in LHON visual field at different gene locus.Because sample size of some mutation sites were very small,it was necessary to expand the sample size in further research.

Leber hereditary optic neuropathy;mitochondrial DNA;visual field

R774.6

：B

：1002-4379（2016）04-0250-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.04.011

北京市自然科学基金（7162119）

1北京中医药大学，北京100029

2北京中医药大学东方医院，北京100078

曹京源，E-mail：caojingyuan0716@126.com