PCOS患者AMH水平与肥胖、睾酮水平、胰岛素抵抗的相关性分析

王丽萍 方春霞 蔡文伟 刘霞

●临床研究

PCOS患者AMH水平与肥胖、睾酮水平、胰岛素抵抗的相关性分析

王丽萍 方春霞 蔡文伟 刘霞

目的 比较BMI正常与否多囊卵巢综合征（PCOS）患者抗苗勒管激素（AMH）水平差异，分析AMH水平与患者内分泌及代谢指标的相关性。方法 209例PCOS患者按BMI正常与否分为肥胖组（BMI≥25，77例）和正常体重组（BMI＜25，132例）。测定患者血清AMH、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮、空腹血糖和空腹胰岛素、TC、TG和LDL-C水平，计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），比较两组患者AMH水平差异，并分析AMH水平与各临床指标的相关性。结果 肥胖组患者AMH水平低于正常体重组[（8.92±4.70）ng/m lvs（10.99±5.40）ng/m l，P＜0.05]，空腹血糖、空腹胰岛素、HORM-IR、TG、LDL-C水平均高于正常体重组（均P＜0.05），LH、LH/FSH均低于正常体重组（均P＜0.05）。总PCOS组患者AMH水平与患者BMI、空腹胰岛素水平、HOMA-IR呈负相关，与LH、LH/FSH呈正相关，与睾酮不相关。肥胖组患者AMH水平与各临床指标均不相关，正常体重组患者AMH水平与LH/FSH、睾酮水平呈正相关。当控制BMI因素后，总PCOS组患者AMH水平与LH/FSH及睾酮水平呈正相关，与空腹胰岛素水平、HORM-IR不相关。结论 肥胖和胰岛素抵抗可能使PCOS患者AMH水平降低；当控制BMI因素后，PCOS患者AMH水平与睾酮水平呈正相关，与胰岛素及HOMA-IR不相关。

多囊卵巢综合征 抗苗勒管激素 肥胖 睾酮 胰岛素 稳态模型胰岛素抵抗指数

多囊卵巢综合征（PCOS）是一组以高雄激素和慢性无排卵、卵巢多囊性改变为基本特征的内分泌紊乱综合征，并与肥胖和高胰岛素血症密切相关，是育龄妇女月经紊乱及不孕的常见病因，其发病机制尚不明确。PCOS患者卵泡发育停滞，优势卵泡选择障碍，卵巢中有窦卵泡。抗苗勒管激素(AMH)主要由窦前卵泡和直径≤4mm的小窦卵泡的颗粒细胞分泌。研究发现，PCOS患者血清AMH水平显著升高，较正常排卵女性增加2～3倍[1]，提示AMH可能与PCOS的发生密切相关[2]。PCOS患者AMH水平升高与内分泌及代谢紊乱之间的关系是目前临床研究的热点，肥胖和非肥胖PCOS患者AMH水平是否存在差异、AMH水平是否与BMI相关，结论尚未统一。本研究比较BMI正常与否PCOS患者的AMH水平，分析AMH水平与患者内分泌及代谢指标的相关性，探讨PCOS的发病机制，以期为临床治疗PCOS提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年1月至2015年1月在本院就诊的PCOS患者209例，年龄≤37岁，既往无盆腔手术史，近3个月未接受任何药物治疗。PCOS诊断标准[3]：（1）长期排卵障碍；（2）高雄激素临床表现和/高雄激素血症；（3）盆腔超声检查显示一侧或双侧卵巢2~9mm的小卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10cm3；具备以上3项中的任何2项，且排除其他引起高雄激素的疾病。排除标准：除PCOS外其它引起排卵障碍的内分泌疾病，如先天性肾上腺增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺疾病等。

1.2 方法 患者均于清晨空腹测量身高、体重，于月经周期第2~3天或黄体酮撤退后出血第2~3天清晨空腹抽取静脉血检测AMH等性激素、血糖、胰岛素、内分泌及代谢指标（TC、TG、LDL-C）水平。血清AMH水平测定采用ELISA法，试剂盒为广州市康润生物科技有限公司产品，严格按试剂盒及仪器说明书操作。卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇、泌乳素、睾酮、胰岛素水平测定采用化学发光法，己糖激酶法测定血糖水平。计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），换算公式为空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/ 22.5。根据患者BMI正常与否分为肥胖组（BMI≥25，77例）[4]和正常体重组（BMI＜25，132例），比较两组患者AMH水平差异并分析影响AMH水平的相关因素。

1.3 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件；计量资料以表示，两组比较采用独立样本t检验；AMH水平与各临床指标间的关系采用Pearson相关分析，控制BMI因素后AMH水平与各临床指标的关系采用偏相关分析。

2 结果

2.1 两组患者临床指标的比较 见表1。

表1 两组患者临床指标的比较

由表1可见，两组患者年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。肥胖组患者AMH水平低于正常体重组（P＜0.05）。肥胖组患者BMI、空腹血糖、空腹胰岛素、HORM-IR、TG、LDL-C水平均高于正常体重组（均P＜0.05），LH、LH/FSH水平均低于正常体重组（均P＜0.05）。肥胖组患者睾酮水平高于正常体重组，但无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 血清AMH水平与各临床指标的相关分析 见表2。

表2 血清AMH水平与各临床指标的相关分析

由表2可见，总PCOS组患者AMH水平与BMI、空腹胰岛素、HOMA-IR水平均呈负相关（均P＜0.05），与LH、LH/FSH水平均呈正相关（均P＜0.05）。肥胖组患者AMH水平与各临床指标均不相关（均P＞0.05），正常体重组患者AMH水平与LH/FSH、睾酮水平均呈正相关（均P＜0.05）。

2.3 控制BMI因素后总PCOS组患者AMH水平与各临床指标的偏相关分析 考虑到总PCOS组患者AMH水平与BMI呈负相关，可能BMI影响其它指标与AMH水平的相关关系，故控制BMI因素后采用偏相关分析，见表3。

表3 控制B M I因素后总PCOS组患者AMH水平与各临床指标的偏相关分析

由表3可见，总PCOS组患者AMH水平与LH/FSH及睾酮水平均呈正相关（均P＜0.05）。

3 讨论

PCOS患者血清AMH水平显著升高，其小窦卵泡数目增加，此阶段的卵泡中AMH的表达水平最高，因此AMH水平升高与窦卵泡数量增多有关。同时无排卵的PCOS颗粒细胞分泌的AMH水平高于正常排卵女性[1]，提示PCOS颗粒细胞合成分泌AMH的能力增强、单个卵泡合成AMH增加。

PCOS患者除排卵障碍、雄激素增高外，代谢紊乱也是重要特征，主要表现为肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗（IR），并造成远期并发症。据报道30%~70%的PCOS患者肥胖[5]。PCOS患者AMH水平显著升高是否与肥胖有关，目前观点不一。有研究显示PCOS患者AMH水平与BMI及HORMA-IR呈负相关[4，6-7]，肥胖患者AMH水平低，分析可能的原因有：（1）肥胖影响AMH代谢；（2）肥胖降低卵巢储备；（3）肥胖与卵巢功能紊乱有关[8]；（4）肥胖和IR对卵巢颗粒细胞功能有负面影响[6]。AMH水平与LH、睾酮和窦卵泡数呈正相关[7]；正常体重比肥胖的PCOS患者具有更高的LH[9]；体外研究还发现向PCOS患者的颗粒细胞加入LH培养，其AMH水平增加了4倍[1]。因此，正常体重PCOS患者AMH高于肥胖者，是由高LH导致。另有研究发现，超重和肥胖PCOS患者减肥药物治疗、控制饮食及锻炼24周后，患者体重减轻，高雄激素和胰岛素敏感性改善，AMH水平升高[8]，进一步说明AMH水平与BMI呈负相关。但李轶等[10]研究95例PCOS患者发现，以LH/FSH分组，常比值组（LH/ FSH＜2）患者AMH水平与BMI、空腹血糖、HORMA-IR呈正相关。同样，Li等[11]研究显示非高雄激素PCOS患者AMH水平与BMI、空腹血糖、LDL-C呈正相关。另有学者认为PCOS患者AMH水平与BMI不相关[12-13]。

本研究中肥胖组患者AMH水平显著低于正常体重组，总PCOS组患者AMH水平与BMI呈负相关；肥胖组患者空腹血糖、空腹胰岛素、HORM-IR、TG、LDL-C水平均高于正常体重组（均P＜0.05），睾酮水平较正常体重组高，但差异无统计学意义（P＞0.05），这与Hwang等[4]的研究结果一致。Zhang等[14]研究719例PCOS患者，发现肥胖PCOS患者睾酮水平高，空腹胰岛素水平高，LH水平低，这也与本研究结果相似。

正如前述，LH使PCOS患者颗粒细胞分泌更多的AMH[1]，PCOS患者卵泡液中LH和LH/FSH比值的异常升高促进卵泡膜细胞以及间质细胞合成过多的雄激素，导致窦卵泡募集亢进，卵泡发育停滞，窦卵泡数增加[15]，AMH升高。LH独立与AMH呈强的正相关，LH对AMH值的贡献大于睾酮和窦卵泡数[7]。瘦型PCOS患者LH显著增加[16]，且正常体重的PCOS患者，LH水平显著高于肥胖和超重女性[7]。本研究中肥胖组LH、LH/FSH均低于正常体重组，差异有统计学意义，P＜0.05，总PCOS组AMH与LH、LH/FSH呈正相关，正常体重组AMH与LH/FSH正相关，与上述研究结果一致，表明LH是使PCOS患者AMH升高的一个因素，肥胖者LH相对低，导致AMH低于正常体重组。

研究显示，PCOS伴高雄激素血症患者AMH水平高于雄激素水平正常患者[17]，PCOS患者AMH水平与雄激素水平呈正相关[12-13,18]。一方面，雄激素刺激始基卵泡生长、颗粒细胞和卵泡膜细胞增殖，导致窦状卵泡数目增多；另一方面过高的雄激素抑制优势卵泡的形成，使小窦卵泡发育停滞，优势卵泡选择障碍[19]，由此产生过多的AMH。然而，也有研究发现PCOS患者AMH水平与雄激素不相关[20]，甚至有报道AMH水平与睾酮水平呈负相关[4]。本研究中尽管总PCOS组及肥胖组患者睾酮水平与AMH水平不相关，但正常体重组患者睾酮水平与AMH水平呈正相关。肥胖组患者睾酮水平高，AMH水平却比正常体重组低；分析睾酮水平与AMH水平的相关性时，BMI可能为混杂因素，故控制BMI变量后，总PCOS组患者的睾酮水平与AMH水平呈正相关，证实PCOS患者AMH水平升高与雄激素有关。

肥胖PCOS患者多有IR和高胰岛素血症，据报道1/3 PCOS患者存在IR[14]。高胰岛素血症一方面可放大LH对卵巢的刺激作用，促进雄激素合成，另一方面抑制性激素结合球蛋白的生成，增强雄激素的生理作用。AMH与IR的关系至今仍有争议。Chen等[6]研究显示，PCOS患者AMH水平与HORMA-IR呈负相关。高胰岛素血症的PCOS患者胰岛素刺激类固醇生成，但损害颗粒细胞糖代谢，这可能解释AMH与雄激素水平正相关，但与IR负相关[21]。然而，Fonseca等[22]研究发现PCOS有IR的患者AMH水平显著高于无IR者，可能为胰岛素对颗粒细胞分泌AMH产生直接的作用。Ska ba等[13]发现HOMA-IR与AMH水平呈正相关。另有研究表明PCOS患者AMH水平与胰岛素、肥胖不相关[18,23]。本研究中，肥胖组患者空腹胰岛素水平及HOMA-IR高于非肥胖组；总PCOS组患者AMH水平与空腹胰岛素水平及HOMA-IR呈负相关，当控制BMI变量后，AMH水平与空腹胰岛素水平及HOMA-IR不相关，这与Fonseca等[22]的观点不同。本研究结果显示，高胰岛素时AMH水平降低是肥胖使AMH下降的结果，故调整BMI后AMH与IR不相关。

综上所述，PCOS患者AMH水平与BMI、空腹胰岛素水平、HOMA-IR呈负相关，与LH、LH/FSH水平呈正相关，与睾酮水平不相关。肥胖组患者AMH水平显著低于正常体重组。肥胖和IR可能与PCOS患者AMH水平降低有关。当控制BMI因素后，AMH水平与睾酮水平呈正相关，与空腹胰岛素水平、HORM-IR不相关。

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Correlation of anti-Müllerian hormone(AMH)levels w ith obesity and insulin resistance in women w ith polycystic ovary syndrome

WANG Liping，FANG Chunxia,CAI Wenw ei,et al.Reproductive Medical Center，Jiaxing Maternal and Children Hospital,Jiaxing 314000,China

【 Abstract】 Objective To investigate the relationship of anti-Müllerian hormone (AMH)levels w ith obesity and c linic/laboratory parameters in women w ith polycystic ovary synd rome(PCOS). Methods Two hund red and nine women w ith PCOS were enrolled in the study,inc luding 77 cases w ith overweight/obesity(BMI≥25,obese g roup)and 132 cases with normal weight(BMI＜25,normal g roup).Serum AMH,FSH,LH,estradiol,testosterone,fasting g lucose,fasting insulin,total cholesterol,trig lyceride and low density lipop rotein were detected.The homeostasis model of assessment insulin resistance (HOMA-IR)was calculated. Results The levels of AMH（8.92±4.70ng/m l vs 10.99±5.40ng/m l),LH,LH/FSH levels were significantly lower,while serum g lucose,insulin,trig lyceride,low density lipop rotein and HOMA-IR value were significantly higher in obese group than those in normalgroup(P＜0.05).AMH levelwas negatively correlated w ith BMI,fasting insulin and HOMA-IR,and positively correlated with LH,LH/FSH in both g roups.Positive correlation was found between AMH and LH/FSH, testosterone in normal group.AMH levels were positively correlated w ith LH/FSH and testosterone but not w ith insulin and HOMA-IR in all PCOS patients after ad justment for BMI. Conclusion Obesity and insulin resistance(IR)may decrease AMH levels in patients w ith PCOS.AMH level is positively correlated w ith testosterone level but notw ith insulin and HOMA-IR after ad justment for BMI.

Polycystic ovary synd rome Anti-M llerian hormone Obese Testosterone Insulin Homeostasismodel ofassessment insulin resistance

2015-03-10）

（本文编辑：李媚）

浙江省生殖医学重点科技创新团队研发项目（2011R 50013-18）

314000 嘉兴市妇幼保健院生殖中心

方春霞，E-mail：f ac x123@126.com