新型降糖药，从“肠”计议

黄勤

56岁的陈先生确诊2型糖尿病至今两年有余，工作生活一帆风顺，但难以控制的高血糖时刻困扰着他。初始服用二甲双胍，因恶心、食欲明显减退而停药；换用阿卡波糖后腹胀明显、肠道排气增多。陈先生经常出差，且饮食不固定，服用格列吡嗪等胰岛素促泌剂后，血糖波动较大，低血糖频发。去年底改为每天早餐前服用西格列汀1片后，血糖降至理想水平，近期糖化血红蛋白水平为6.7%。现陈先生逢人就夸自己服用的是“神药”！每天吃一次药，即使不能按时进餐或偶尔多吃一点，血糖也不会像以前那样出现大幅度波动及发生低血糖了。

随着人们对糖尿病发病机制认识的深入，肠道及肾脏在高血糖形成中的作用也逐渐受到关注，针对此靶点研发的降糖新药也已上市，如陈先生服用的西格列汀，就属于肠促胰素类药物。

肠促胰素是进食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一类激素，通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素使血糖降低。当血糖高于正常时，它还有抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素的作用（一种升高血糖的激素），故而更有利于血糖的平稳控制。因为它只有在血糖高于正常时，才会刺激胰岛素及抑制胰高血糖素的分泌，因而发生低血糖风险极小。但是体内自身分泌的肠促胰素，入血后很快就会被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，而糖尿病患者肠道分泌这类激素的功能又比正常人弱，因而无法很好地起到降血糖作用。目前已研发上市的这类药物有二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂两类，主要用于2型糖尿病患者。

二肽基肽酶-4抑制剂 通过抑制人体自身肠促胰素的降解，提高内源性肠促胰素的水平，从而延长其作用时间，达到降低血糖的目的。陈先生患糖尿病时间较短，胰岛分泌功能尚可，因而在饮食不规律的情况下，服用胰岛素促泌剂时较易发生低血糖。而二肽基肽酶-4抑制剂呈血糖依赖性的作用机制，对于生活不规律人士来说，服用单药，或未与胰岛素及胰岛素促泌剂类药物合用时，就能很大程度上降低低血糖的发生风险。

二肽基肽酶-4抑制剂目前国内已上市药物有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀及阿格列汀，副作用相对极小，但均属于自费药物，日费用约7元。除维格列汀需每日服药1～2次外，其余药物均一天仅需服药一次，且可随餐服用。这也避免了漏服药物的可能，更好地提高了治疗的依从性。听说日本已有每周仅需服药一次的同类药物后，陈先生兴奋不已，期待着国内也能早日买到这种每周服用一次的药物。

二甲双胍是无该药禁忌证患者的首选降糖药物，二肽基肽酶-4抑制剂与其合用，也是临床常用治疗方案之一。目前国内已有西格列汀和二甲双胍固定剂量的复方制剂，每日服用1～2次，每次1片，更好地简化了临床治疗方案，提高了治疗依从性。不少糖尿病患者已体会到了这一复方制剂的便捷有效性。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂 属外源性肠促胰素的类似物，皮下注射后可以提高体内肠促胰素的水平，从而实现降低血糖的作用。目前应用于临床的制剂有艾塞那肽和利拉鲁肽，前者需一天2次餐前注射，后者仅需一天在固定时间注射1次。患2型糖尿病多年的吴女士，还伴有高血压、冠心病、肥胖等疾病。原本使用预混胰岛素每日早晚餐前半小时注射，日剂量达78单位，同时服用二甲双胍和阿卡波糖。但血糖波动较大，且活动量稍加大，就会发生低血糖。一年前吴女士在医护人员指导下启用了利拉鲁肽，并逐渐调整治疗方案，1个月后她不仅停用了胰岛素和阿卡波糖，且降压药物的种类也减少了一种，体重减轻了1千克。治疗中棘手的难题，如难以降低的体重、大剂量胰岛素及口服药物使用仍不能控制的血糖等，均迎刃而解。研究显示，该类药物不仅能有效降低血糖、低血糖风险小，同时还具有改善胰岛B细胞功能、减轻体重、改善血压等作用。但目前仍处于自费阶段，常规用量的月治疗费用约1 700元。另外，国外已上市了仅需每周注射一次的艾塞那肽制剂，使治疗更为方便。

此外，国外已上市的降糖新药还有钠离子依赖型葡萄糖转运蛋白2抑制剂（如达格列净和坎格列净），通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，从而降低血糖。其作用的发挥，不依赖于胰岛功能。观察显示该类药物还能降低体重。

降糖治疗需要兼顾有效性及安全性，并尽量做到便捷，治疗的个体化极为重要。无论是降糖新药还是老药，糖尿病患者在选用前均需要与医护人员充分交流，切忌自行盲目变换治疗方案。

（作者每周一、三上午有专家门诊）