糖尿病治疗中缓控释制剂的研究进展

张瑞荃，李志雄

（1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076；2.中国科学院上海药物研究所，上海201203）



糖尿病治疗中缓控释制剂的研究进展

张瑞荃1，2，李志雄2

（1.哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076；2.中国科学院上海药物研究所，上海201203）

［摘 要］糖尿病伴随多种发病机理和并发症，已成为越来越流行的疾病，急需新型的治疗方法来达到稳定的治疗效果。通过检索近年来糖尿病治疗中的缓控释制剂的应用，总结归纳出目前应用较广泛的有多肽类药物、双胍类药物和磺脲类药物等，其微球、纳米粒、脂质体、渗透泵片等新剂型的应用可实现缓控释效果，提高药物的生物利用度，并有效地避免不必要的副作用。

［关键词］糖尿病；缓控释制剂；新型给药系统

0　引言

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱的综合征。持续的高血糖与长期的代谢紊乱可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭，患者往往最后死于并发症，［1］因此，糖尿病降糖治疗领域的进一步发展刻不容缓。目前广泛运用于临床的有口服降糖药和胰岛素及胰岛素类似物，口服降糖药包括:双胍类药物、磺酰脲类降糖药、非磺脲类胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素致敏剂。［2］但该类药物临床应用的副作用大，有10%的糖尿病患者因治疗失效而病情加重。胰岛素的应用经历了近百年的历程，目前人们最期待的是非注射式胰岛素的临床应用。

随着生物技术的发展，多肽和蛋白类药物的不断涌现，逐渐推进了糖尿病新疗法的发展，研究者们致力于研究新型给药系统，利用各种新型药物传递系统（Drug delivery systems，DDSs），将药物包裹于生物可降解和生物相容性好的载体材料中，不仅能防止药物在体内的快速降解，实现缓释或控释效果，还能将药物浓集于靶组织，避免不必要的副作用。［3］

本文对近年来糖尿病治疗中的控释制剂，主要包括多肽类药物的微球、纳米粒和脂质体等新剂型，以及双胍类和磺脲类等控释剂型进行综述。

1　胰岛素及其类似物

迄今为止，应用于临床达90年之久的胰岛素（insulin）仍是糖尿病治疗中控制血糖最重要的手段。临床上以注射为主要途径，疼痛感强，病人顺应性差，给药方式使用不便，半衰期短，需频繁给药，还可能由于释药不稳定导致低血糖反应，因此其长效制剂已成为近年来的研究热点。

1.1胰岛素微球制剂

微球制剂是一种极具潜力的剂型，在药学领域中有着广泛的应用。微球包载胰岛素能够保护其在胃肠道中不被破坏，还具有缓控释作用。从国内外的文献报道可以看出，近几年合成聚合物微球的研究已经成为热点。但不论是哪种材料和制备方法，都必须保证包裹的药物具有活性，而且包封率、载药量和释放特性都要符合药典的规定。张峰溥［4］等人以1，4-环己烷二甲醇（CDM）和2，2-二甲氧基丙烷（DMP）为原料合成可降解材料聚缩酮（PCADK），氢核磁（HNMR）表征聚合物结构，凝胶渗透色谱法（GPC）测定聚合物相对分子质量约为6 500；采用in-situ S/O/W法制备载药微球，HPLC检测计算微球的载药量为3.90%，包封率达到68.0%。该方法制得的胰岛素微球球形好，载药量和包封率较高，体外释放行为显示出pH敏感性。

目前壳聚糖的修饰产物对口服胰岛素给药系统的研究也有很大价值。宋燕等［5］采用离子移变胶凝法制备载胰岛素的壳聚糖—果胶微球，采用高效液相色谱法测定包封率为（44.06±1.63）%。由差示扫描量热法（DSC）图谱推断，在形成微球时，壳聚糖与果胶之间发生了相互作用。微球的傅氏转换红外线光谱分析（FTIR）图谱中未出现新的特征峰，推断在形成微球时，壳聚糖、果胶、胰岛素之间未发生化学反应。初步考察体外释药有明显的缓释作用，但包封率有待提高。

Sajeesh S等［6］研究了将 β-甲基化环糊精（MCD）包裹的胰岛素制成聚甲基丙烯酸（PMAA）水凝胶微球的方法，用离子凝胶化法制备聚甲基丙烯酸—壳聚糖—聚乙二醇（PCP）微球。MCD-胰岛素复合物用荧光光谱和等温滴定法测定，将MCD-胰岛素复合物用扩散填充法做成PCP微球。结果表明:MCD能有效增强胰岛素在人克隆结肠腺癌细胞（Caco-2）层间的转运，并且当和PMAA制成的水凝胶微粒联用时有协同作用。MCD包裹的胰岛素PCP水凝胶微球与不含MCD的胰岛素微球相比，能引起糖尿病动物较好的生物反应。可能因为环糊精与蛋白质复合能大幅度降低蛋白质在溶液中的聚集状态，并能增加药物的稳定性，增强药物的吸收。［7-8］

Kiran Prakash Amancha等［9］用逐层纳米装配技术（LBL）将胰岛素做成聚合电解质薄膜粒子，肺部给药后实现了控释效果。胰岛素微球的质量中值空气动力学直径（MMAD）是2.7 μm，Zeta电位测定结果证明了LBL法在制备胰岛素剂型上的成功应用，MMAD和几何标准差的测量证明了LBL法制备的微球肺部给药的稳定性。支气管肺泡灌洗和伊文思蓝外渗研究表明:与对照组相比，逐层装配的胰岛素并不能使标记酶的活性明显增加，结果表明:用逐层纳米装配技术处理的胰岛素粒子可以达到控释效果，并且无论是长期治疗还是短期治疗都不会对肺部造成伤害，但实验并没有对该微球在肺内的分布率和清除率做出进一步的研究。

也有人将几种辅料混合使用以达到较好的相容性。Emmanuelle Déat-Lainé等［10］以乳清蛋白（WP）和藻酸盐（ALG）为辅料用冷凝胶技术制成胰岛素微球，该方法保护了胰岛素不受降解。体外Caco-2模型实验证明，无论微球形态还是聚合溶液形态，WP和ALG都具有生物相容性，在一定程度上都可以增加胰岛素的吸收率，研究提出了生物相容的多聚物微粒给药系统，可以用来制成肠溶包衣胶囊，对胰岛素和其他蛋白药物口服给药吸收率的提高是一种很有前景的方法。

1.2胰岛素脂质体制剂

脂质体是一种类似生物膜结构的双分子微层小囊泡，具有生物膜特性和药物传输能力。胰岛素被包裹在脂质体内部，可抵抗蛋白酶的降解，磷脂双分子层还可以控制胰岛素的释放。郑辉等［11］选用磷脂和卵磷脂合成脂质体，应用气管内盆注脂质化混悬液，测得脂质体胰岛素混悬液中游离胰岛素含量约占40%，结合型胰岛素含量为60%左右。动物实验显示:与单纯气管内喷注胰岛素盐水组比较，气管内喷注脂质化胰岛素组有更明显的降糖作用。肺部作为蛋白和多肽类药物的输送部位具有许多优点，肺泡具有表面积大，透过性高和较大循环灌注的特点，可使药物迅速吸收，进入血液循环，避免了首过效应。

生物素修饰脂质体对脂质体有稳定作用，与普通脂质体相比，大鼠口服生物素化脂质体具有更显著的降血糖作用。张兴旺等［12］通过在磷脂双分子层中嵌入生物素-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（Biotin-DSPE），设计制备了一种新型生物素修饰的脂质体。经口服给药，大鼠体内具有温和持久的降血糖作用，生物利用度较普通脂质体明显提高。

1.3胰岛素纳米粒制剂

纳米给药系统能够提高蛋白、多肽类药物在胃肠道内的稳定性，保护包载的药物，并有利于黏膜对药物的摄取以及转运。白录军等［13］利用动物实验表明:口服载胰岛素纳米粒后能显著降低大鼠的血糖水平，起效晚于皮下注射胰岛素，但作用时间长久，而口服等量普通胰岛素血糖无明显变化。近年来研究者们用天然或合成的高分子聚合物包封胰岛素以达到口服给药的目的，目前广泛应用的高分子聚合物有壳聚糖、葡聚糖、藻朊酸盐、聚γ-谷氨酸、透明质酸、聚乳酸、聚乙酸内酯、丙烯酸聚合物和聚丙烯胺。［14］黄爱文等［15］将透明质酸与L-半胱氨酸盐酸盐通过酰胺键连接得到新型的生物黏性聚合物——巯基化透明质酸（HA-Cys），以此为载体，采用超声乳化法制备纳米粒，体系较稳定，粒径200 nm左右，分布均一，但有待于做体内药效学的进一步研究。Fatemeh Zabihi等［16］用临界CO2抗溶解技术制成以羟丙基甲基纤维素（HPMC）和聚乳酸（PLGA）为辅料的胰岛素纳米粒。体外评价表明:HPMC-PLGA胰岛素纳米粒在胃肠道模拟液模型中均有控释效果，释放数据符合Katzendler-Hoffman的动力学模型。

1.4胰岛素经皮给药

经皮给药是胰岛素一种可长时间保持药物有效浓度的理想给药方式，皮肤中酶的活性低，有利于胰岛素稳定，可避免首过效应，提高药物的生物利用度，减少给药剂量和副作用，提高患者的顺应性［17］。但胰岛素相对分子质量大，并且容易形成聚集体，皮肤表面的致密角质层结构使其难以渗入。目前的解决办法有微针、电致孔、超声导入、离子导入等物理方法促进胰岛素的经皮吸收。也有报道称化学渗透增强剂能够可逆地减少皮肤的抵抗性，但该化学渗透增强剂的化学结构对胰岛素渗透性的影响还缺少深入的研究［18］。刘姝等［19］的实验表明:给大鼠体内使用透明质酸微针1 h后，针体能完全溶解，皮肤刺激性为轻度。在体外经皮实验中，微针中的胰岛素能够以活性形式释放，与同剂量的溶液相比，微针对胰岛素的体外经皮吸收具有显著的促进作用。李硕等［20］通过紫外光固化方法合成丙烯酸酯-PEG 400复合薄膜，并用HPLC考察丙烯酸酯-PEG 400复合薄膜对不同浓度胰岛素溶液的控释作用，结果表明:薄膜对胰岛素的累积渗透量及渗透速率随胰岛素浓度的增加而增大，该薄膜不仅可以稳定控制胰岛素实现零级释放，而且可以通过调节胰岛素浓度实现调节胰岛素释放速率的目的，具有非常喜人的研究前景。

1.5胰岛素类似物

胰岛肽激素胰高血糖素样肽（GLP-1）具有促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、抑制胰高血糖素分泌等作用，临床用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。艾塞那肽（exendin-4）是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，具有与GLP-1相似的生理功能，对治疗糖尿病具有很好的作用，但该药的一大缺陷在于其体内的血浆半衰期极端作用时间有限。Hyun-Hee Kwak等［21］用聚乳酸O/W单层乳剂蒸发法制得艾塞那肽的微乳，将10 mg艾塞那肽溶于1 mL二氯甲烷和1 mL含300 mg聚乳酸的甲醇溶液中，艾塞那肽溶液在连续相中乳化，水油比为1∶20，乳化完成后在37℃下搅拌3 h使二氯甲烷和甲醇挥发。离心获得产物微球，用水洗3遍冻干用于皮下注射。动物实验表明:艾塞那肽微球三周注射一次的效果和艾塞那肽普通剂型一天注射两次的疗效相当。

2　盐酸二甲双胍控释剂

盐酸二甲双胍普通制剂应用于临床治疗2型糖尿病已有半个多世纪，由于盐酸二甲双胍的半衰期很短（0.9～2.6 h），导致普通片服用次数多，用药总量较大，因此不良反应也随之增加。目前在国内有近150家企业生产盐酸二甲双胍片，缓控释片、肠溶片以其服药顺应性好、血药浓度平稳、毒副作用小、胃肠刺激小等优点，具有很大的市场潜力和良好的研究前景。

赵琳等［22］观察研究了两组糖尿病患者在分别服用都乐宁（盐酸二甲双胍缓释片）和普通盐酸二甲双胍片后，治疗组和对照组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbAc）的变化，结果表明:盐酸二甲双胍缓释片和普通片均有相同的降糖作用，但渗透泵型缓释片（都乐宁）的胃肠反应轻微，顺应性高。但要达到控释效果，还需进一步处理。另有报道表明:渗透泵片以渗透压作为释药能源的控释片，可控制药物以零级速度释放。刘羽等［23］以聚醋酸乙烯酯水分散体为控释材料制备盐酸二甲双胍渗透泵控释片，对增塑剂、致孔剂、溶出介质等因素考察后表明:该盐酸二甲双胍渗透泵控释片可实现稳定的零级释放。

3　磺脲类控释剂

磺脲类口服降糖药（SU）在2型糖尿病的治疗中发挥着重要作用，但对部分患者在开始时有效，治疗后1～3疗程失效，继发性SU失效是2型糖尿病临床治疗中一个常见而棘手的问题。近年应用于临床的格列吡嗪控释片，日仅服1次，效果与日服3次的速释片效果相同，且对消化道的刺激作用小，临床应用越来越广。

胡少辉等［24］做了格列吡嗪控释片的临床疗效分析，抽取120例糖尿病患者，随机分为观察组与对照组。观察组使用格列吡嗪控释片进行治疗，对照组使用二甲双胍进行治疗，对比观察两组患者的临床疗效，结果表明:使用格列吡嗪控释片治疗糖尿病能够有效降低患者的血糖及血脂水平，相比二甲双胍具有更为理想的临床疗效。如何延长磺脲类药物在胃内停留的时间和如何控制药物的释放率也是一个值得研究的问题。Pandya N等［25］以硅酸钙作为多孔载体，以丙烯酸树脂为聚合物，用乳化溶剂扩散法将格列吡嗪制成胃漂浮微球，从而延长了药物的释放，药物可在胃中悬浮10 h以上，体外研究显示格列吡嗪漂浮微球的释放符合Higuchi矩阵模型和Peooas-Korsmeyer模型。

4　联合用药

对于部分糖尿病患者口服降糖药治疗效果不佳的现象，临床上往往采取联合用药方案。有报道称［26］，金芪降糖片联合格列吡嗪控释片治疗老年糖尿病较单独用药有更显著的临床疗效。章江南［27］选用格列齐特缓释片或格列吡嗪控释片联合二甲双胍治疗2型糖尿病，结果表明:使用格列齐特缓释剂后和使用格列吡嗪控释片后低血糖的发作次数组间差异无统计学意义，即临床疗效相当。另外，盐酸二甲双胍（MH）和盐酸吡格列酮（PG）具有互补机理，因此可联合用于治疗2型糖尿病。MH在下消化道中的吸收不好，且半衰期短，故可制成胃漂浮双层片，使片芯的MH 12 h内零级释放，以增强吸收，包衣中的PG在5 min内速释［28］。夹层渗透泵片也可解决药物半衰期短需反复用药的问题，Chao Qin等［29］用推动层将MH和瑞格列奈（RG）隔开，制成夹层渗透泵片，能使MH和RG在体外实验中达到零级释放，体内外实验呈现良好关系，表明MH-RG控释体系对治疗2型糖尿病作用理想。张尧等［30］以聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、MH为片芯，通过湿法制粒压片，使用含醋酸纤维素、聚乙二醇（PEG 400）、苯甲酸甲酯的包衣液进行包衣形成半透膜，进一步在药物表面包PG速释层，形成复方控释片。通过正交设计和单因素考察得到最优处方的复方控释制剂，MH可达到24 h零级释放，PG快速释放。

5　展望

在针对糖尿病的治疗中，多肽类药物特别是胰岛素的非注射给药已经取得了不小的进步，当然很多产品还处于动物实验阶段。本文就近年来用于糖尿病治疗的药物的控释剂型进行了综述，不管是多肽类、双胍类还是磺脲类药物，都面临着半衰期短、易失活等问题，要想确保药物的稳定性和更好地控制其体内释放并保证较好的生物利用度，还需要制剂技术的进一步发展，药学工作者仍任重而道远，随着对药物控释体系研究的不断深入，相信会有更多更方便的药物新制剂用于治疗糖尿病。

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（责任编辑 柴 智）

Developments of Sustained/Controlled Release Delivery Preparation in the Treatment of Diabetes

ZHANG Rui-quan1，2，LI Zhi-xiong2
（1.Life Science and Environmental Science Research Center，Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China；2.Shanghai Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Sciences，Shanghai 201203，China）

Abstract:The increasing prevalence，variable pathogenesis，and complications of diabetes emphasize the urgent need for new treatment strategies to achieve certain therapeutic effects.Peptides，biguanides and sulfonylureas of controlled release delivery systems in diabetes treatment were summed up in this paper by exploring recent relevant literatures.The application of microparticles，nanoparticles，liposome，osmotic pump tablet can successfully achieve a certain effect on sustained or controlled release of drugs while improving the bioavailability and effectively avoid unwanted side effects in the meantime.

Key words:Diabetes；Sustained and controlled release preparations；New drug-delivery system

［中图分类号］R 587.1

［文献标志码］A

［文章编号］1005-0310（2016）02-0072-05

DOI：10.16255/j.cnki.ldxbz.2016.02.013

［收稿日期］2015-10-26

［基金项目］国家重大新药创制科技重大专项（2012ZX09301001）。

［通信作者］张瑞荃（1991-），女，河南省开封市人，哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心硕士研究生，主要研究方向为药剂学。 李志雄（1975-），男，湖北咸宁人，中科院上海药物研究所研究员，主要研究方向为药剂学。E-mail: 287264107@qq.com