1例左氧氟沙星致中枢神经系统不良反应病例分析

李春红（广东省深圳市福田区中医院药剂科　深圳　518034）



1例左氧氟沙星致中枢神经系统不良反应病例分析

李春红（广东省深圳市福田区中医院药剂科深圳518034）

摘要：1例47岁男性患者，确诊为“慢性支气管炎并感染，肺气肿”，联合使用左氧氟沙星注射液加强抗感染后出现中枢神经系统不良反应，停用左氧氟沙星注射液后，患者恢复正常，无明显不适。现对左氧氟沙星注射液与本例患者不良反应的关联性进行分析讨论，为临床合理用药提供参考。

关键词：左氧氟沙星中枢神经系统不良反应氨茶碱

左氧氟沙星注射液系氟喹诺酮类抗菌药，生物利用度高，组织渗透性好，能迅速分布到各组织，抗菌谱广，杀菌力强，对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用。在治疗铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌等感染以及社区获得性肺炎等指南与共识中均推荐左氧氟沙星。然而在广泛应用的同时，左氧氟沙星的安全性日益受到关注，现将一例左氧氟沙星致中枢神经系统（central nervous system，CNS）异常病例进行分析汇报，为临床安全、有效、合理用药提供参考。

1　病情介绍

患者，男性，47岁，因“反复咳嗽、咳痰、气促20余年，再发1d”入院。入院诊断：慢性支气管炎并感染，肺气肿。予抗感染、解痉平喘、能量支持、化痰等治疗，患者症状改善，病情好转，办理出院。

2　主要治疗方案

低流量吸氧（2L·min-1）。

d1～d14：头孢哌酮他唑巴坦（2.0g静脉滴注bid）抗感染；d1～d7：氨茶碱（0.25g静脉滴注qd）解痉平喘；症状改善不明显，d6～d7：联合乳酸左氧氟沙星注射液（0.3g静脉滴注bid，湖南康源制药，批号：1312100）加强抗感染；因怀疑左氧氟沙星与氨茶碱引起的不良反应，停用氨茶碱，d8～d13：夫西地酸钠注射液（0.25g静脉滴注q8h）；其他予改善气道、祛痰（氨溴索30mg静脉推注bid）、补液（维生素C 2g静脉滴注qd、维生素B60.2g静脉滴注qd、10%氯化钾注射液10mL静脉滴注qd）、退热（赖氨匹林1g静脉推注临嘱）等对症支持治疗。

3　主要不良反应

d8：患者在联合应用左氧氟沙星注射液d2凌晨出现情绪激动、亢奋状态，急查电解质四项：正常。急查血气分析，已排除肺性脑病。急查氨茶碱血药浓度。患者晨起情绪仍激动，诉咳嗽，咳黄黏痰，量多，易咳出，气促减轻，活动后加重，无夜间阵发性呼吸困难。查体：体温：37.6℃，咽充血，双侧扁桃体无肿大。桶状胸，肋间隙稍宽，双肺呼吸音增粗，左下肺可闻及少许湿性啰音。心界大小正常，心率100次/min，心律齐，A2＞P2，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。血常规：白细胞计数14.35× 109·L-1，中性粒细胞比值88.30%，淋巴细胞比值5.70%，红细胞计数3.69×1012·L-1，血红蛋白浓度103g·L-1，红细胞比容31.20%，血小板计数301×109·L-1。肾功四项：尿素氮2.28mmol· L-1，血葡萄糖5.26mmol·L-1。CRP192.90mg·L-1。

d9：患者无神志异常，无精神亢奋，咳嗽减轻，咳黄黏痰，量少，活动后气促，心脏彩超：三尖瓣微量返流。安静状态下左室整体收缩功能正常。EF60%。氨茶碱血药浓度回报：0.54μg/mL。

4　分析与讨论

4.1中枢神经不良反应相关因素分析

4.1.1氨茶碱：氨茶碱为茶碱与乙二胺的复盐，在体内代谢为茶碱，发挥松弛支气管平滑肌的作用。氨茶碱的中枢神经兴奋作用可使少数患者出现烦躁不安、失眠、震颤、谵妄、惊厥甚至昏迷等不良反应，尤其是短期高浓度应用时。本例患者已连续5d静脉滴注常用剂量的氨茶碱，易怒、暴力倾向的发生是在联用左氧氟沙星注射液的d2。有报道，氟喹诺酮可抑制肝细胞色素（CYP-450）酶系统，从而显著降低茶碱的肝清除率，消除半衰期延长，血药浓度增加，以致出现茶碱类的中毒症状[1]。但患者发作即时抽血急查氨茶碱血药浓度，结果回报为0.54ug/mL↓（10.00-20.00μg/mL），较正常值偏低，考虑氨茶碱导致患者神经异常反应可能性不大。

4.1.2左氧氟沙星注射液导致的精神异常：左氧氟沙星注射液系氟喹诺酮类抗菌药，生物利用度高，组织渗透性好，能迅速分布到各组织，抗菌谱广，杀菌力强，对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用。随着氟喹诺酮类药物广泛用于临床，其不良反应尤其是中枢神经系统异常报道日渐增多。有资料表明，氟喹诺酮类药物对CNS的作用机制可能为其分子结构上有疏水性氟原子，具有一定的脂溶性，易透过血脑屏障，抑制脑内抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）与受体结合，使中枢神经的兴奋性增加，产生神经系统症状，其抑制作用呈剂量依赖关系[2]。

患者静滴左氧氟沙星d2凌晨出现情绪激动、亢奋状态，停用左氧氟沙星后，未予特殊处理，患者精神恢复正常，考虑本次精神异常与左氧氟沙星注射液相关性大。

4.1.3赖氨匹林与左氧氟沙星合用：患者因为高热，于入院后d5 和d15予注射用赖氨匹林1g静脉推注。赖氨匹林为阿司匹林与赖氨酸的复盐。有报道称，阿司匹林与左氧氟沙星合用致神经系统毒性，原因是阿司匹林与左氧氟沙星合用后，可加剧左氧氟沙星的中枢神经系统毒性反应，可表现为抽搐，建议不联用或减量联用[3]。d15再用赖氨匹林，患者未再发作，故不考虑赖氨匹林所致精神异常。

4.1.4其他药物：患者同时使用的药物有头孢哌酮钠他唑巴坦钠、氨溴索、维生素C、维生素B6、10%氯化钾注射液，以上药物引起中枢神经异常的报道较少，且在停用左氧氟沙星和氨茶碱后这些药物继续应用，患者未再有精神异常表现，因此相关性不大。4.2讨论与总结：依据我国药物不良反应因果关系评价的5条原则[4]，①开始用药时间和可疑ADR出现的时间有无合理的先后关系，要有用药在前、ADR在后的关系，而且要看间隔长短是否合理：本例患者使用左氧氟沙星当日凌晨即出现精神亢奋，时间先后与间隔均符合评价原则；②可疑的ADR是否符合该药品的已知ADR类型：文献以及药品说明书均报道左氧氟沙星致失眠、头晕、头痛等中枢神经不良反应，严重者可有抽搐、幻觉、神志改变等[5]；③怀疑的ADR是否可以用患者的病理状况、合并用药加以解释：患者既往无精神病史，本次入院所患疾病“慢性支气管炎并感染，肺气肿”，急查血气分析，已排除肺性脑病，合并药物继续使用，患者未再出现精神异常；④停药或降低剂量后，可疑ADR是否减轻或消失：停用左氧氟沙星后，未予特殊处理，患者精神自行恢复正常；⑤再次接触可疑药品是否再次出现同样反应：患者未再用左氧氟沙星，继续住院治疗期间未再出现精神异常。

氨茶碱毒性是药理作用增强的反应，与血药浓度有关，但本例患者急查茶碱浓度，较正常范围偏低很多，不考虑氨茶碱所致精神异常。继续治疗期间再次使用赖氨匹林，患者未再出现精神异常，可排除。故综合分析，本例患者出现中枢神经系统不良反应，考虑很可能由左氧氟沙星引起。

临床应用左氧氟沙星时为减少不良反应，须多方面考虑：年龄（60岁以上人群不良反应发生率是60岁以下人群的2.3倍）、既往病史（既往有神经系统疾病等服用此药发生率显著升高）、肾功能不全者（其半衰期延长导致药物蓄积）、非甾体抗炎药（增加此药不良反应发生率）、体内金属阳离子浓度变化以及其他（与药物剂量、疗程、合并用药正相关）[6]。

参考文献

[1]赵振文.左氧氟沙星所致中枢神经系统不良反应及其防治[J].现代预防医学，2004，31（6）：819-820.

[2]王利霞.左氧氟沙星注射液致中枢神经系统不良反应1例分析[J].中国药事，2014，28（3）：320-322.

[3]刘世萍.左氧氟沙星与阿司匹林合用致神经毒性一例[J].中国药物与临床，2010，10（7）：758.

[4]孙定人.药物不良反应[M].第2版，北京：人民卫生出版社，1998.

[5]“专家共识”编写组.喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用专家共识[J].中国感染与化疗杂志，2009，3（9）：81-88.

[6]俞忻璐，方宇瑾，唐志华.46例左氧氟沙星致中枢神经系统不良反应文献分析[J].中国药房，2007，18（5）：372-373.

[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[S].北京：人民卫生出版社，2010：752.

Analysis of One Adverse Reaction in Central Nervous System induced by Levofloxacin Injection

Li Chunhong（Departmentof Pharmacy，TCM Hospital of Futian District，Shenzhen，Guangdong，518034）

Abstract：One 47-year-old male patient diagnosed as“chronic bronchitiswith acute infection，emphysema”was found to have adverse reaction in central nervous system after the combination of Levofloxacin injection.The ADR disappeared after Levofloxacin was stopped. To analyse and discuss the relevance of ADR in central nervous system and Levofloxacin injection，so as to provide reference for clinical rational drug use.

Key words:Levofloxacin Central nervous system Adverse reaction Aminophylline

中图分类号：R971

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0130-02