易瑞沙治疗晚期肺腺癌的临床疗效观察

李筱姝　李志强（北京市门头沟区医院北京102300）



易瑞沙治疗晚期肺腺癌的临床疗效观察

李筱姝李志强（北京市门头沟区医院北京102300）

摘要：目的：探讨易瑞沙治疗晚期肺腺癌的临床疗效。方法：收集2012年4月～2015年4月我院收治的56例确诊的符合条件的IIIb～IV期肺腺癌患者，给予口服易瑞沙250mg/d，直至因病情进展或因副作用不能耐受治疗。取得显著疗效，但因经济困难服药5个月后不能继续服药者申请中华慈善总会易瑞沙援助赠药。比较所有病例治疗3个月的临床受益率、疗效和不良反应。结果：患者口服易瑞沙治疗后，根据CBR评价，临床受益率为83.6%，根据肿瘤疗效评价，获得CR者12例，获得PR者13例，获得SD者14例，获得PD者17例。总有效率达54.9%，疾病控制率（DCR）为68.6%。中位无进展生存期（PFS）4个月，中位生存时间9个月。1、2、3年生存率分别为44.8%、27.5%、19.1%。结论：易瑞沙用于治疗晚期肺腺癌临床受益率高，抗肿瘤活性高以及安全性高，对经济困难又符合条件的，可申请慈善赠药，值得临床推广。

关键词：易瑞沙肺腺癌疗效

Abstract：Objective to study the clinical effect of Iressa on advanced stage lung adenocarcinoma.Methods 56 cases of lung adenocarcinoma in IIIb～IV stage were collected from April，2012 to April，2015.All patients were given Iressa 250 mg once a day until disease progression was noted，and were followed up after 3 months of treatment.C1inical benefit response，tumor therapeutic effect and adverse effectwere evaluated before and after treatment.Results After treatment with Iressa，clinical benefit response 83.6%.Among all the cases there were CR 12 cases，PR13 cases.SD 14 cases，the total effective rate was 54.9%，disease control rate was 68.6%.Median survival time without tumor were 4 months，and median overall survival time was 9 minths.l year，2 years，3 years survival rate was 44.8%，27.5%，19.1%，respectively.Conclusion Treatment of advanced lung adenocarcinoma with Iressa characterized with high clinical benefit response rate，high antineoplasmic activity and high safety.When pationts in conformity butwith economic difficulties，they could apply for charity givemedicine，thus should be generalized.

Key words：Iressa Lung adenocarcinoma Therapeutic effect

肺癌是我国目前最主要的恶性肿瘤之一，在北京地区，发病率居各类恶性肿瘤之首，也是最主要的肿瘤死因之一[1]。肺腺癌是非小细胞肺癌的一种，多见于女性。早期肺癌症状隐匿，不易被发现。一旦出现症状，往往已是中晚期，手术切除、放化疗等综合治疗虽然可使患者缓解症状，肿瘤体积缩小，但效果欠佳，经Meta分析，对发病率最高的晚期非小细胞肺癌，应用以铂类为基础的联合第三代细胞毒性药物化疗，治疗有效率仅为20% ～40%，中位生存期8～10个月，1年生存率35%，骨髓的抑制毒性Ⅲ～Ⅳ度在35%左右[2]。近年来，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，分子靶向治疗为肿瘤治疗带来了希望。研究发现，在大多数非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）呈现过度表达，该受体可能影响肿瘤细胞的增殖和凋亡，能够调节细胞分裂增殖周期，对肿瘤的发生与发展信号通路有着重要影响[3]。英国阿斯利康公司研发的易瑞沙（Iressa，吉非替尼）是一种口服的特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断酪氨酸激酶活化，抑制EGFR的激活，达到抗肿瘤的目的[4]。我科2012年4月～2015年4月应用易瑞沙治疗晚期肺腺癌，取得较好的疗效，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1病例资料：收集2012年4月～2015年4月我科收治的IIIb～Ⅳ期肺腺癌患者56例，入组标准：经手术、肺穿刺活检，淋巴结活检，或纤维支气管镜活检，病理证实IIIb～Ⅳ期肺腺癌；经基因突变检测证实为EGFR基因敏感型突变；接受过至少一次以铂类为基础的联合第三代细胞毒性药物的联合化疗，平均化疗周期3.4次。其中男性16例，女性40例，年龄38～72岁，中位年龄55岁。

1.2治疗方法：患者停止化疗1个月或以上，开始口服易瑞沙250mg/d，出现严重副作用不能耐受，或病情加重、肿瘤进展时停止治疗，或患者要求退出者。取得显著疗效，但因经济困难服药5个月后不能继续服药者申请中华慈善总会易瑞沙援助赠药继续治疗。

1.3疗效评定：采用以下标准对口服易瑞沙治疗3个月的患者进行疗效评价：

临床收益反应（Clinical Benefit Response，CBR）评价[5]：主要针对疼痛反应、体力改变、体重变化三方面进行评估，对于符合下列任何一项指标，维持4周以上，并且症状未出现恶化者，称为临床受益者：①疼痛评分减轻超过50%；②镇痛药物使用频率及用量减少超过50%；③按卡式评分标准体能状况改善≥20分；④如果疼痛程度没有增加，体能状态稳定，除外体液滞留原因，体重增加超过7%。

肿瘤疗效评价：根据标准的实体肿瘤疗效评估指南[6]进行。主要包括以下几种情况：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）以及进展（PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）为（CR+PR）%，是指经过间隔至少超过4周确认的CR和PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）为（CR+PR+SD）%，包括经确认的肿瘤缓解者（CR和PR）及初次服用药物至少6周的SD者。对入组患者3个月随访一次，直至患者死亡或者失访。无进展生存期（progression free survival time，PFS）是指从首次服用Iressa到疾病出现进展或者由于任何原因死亡的时间间隔。总生存期（time to death，TTD）指首次服用Iressa到由于任何原因死亡的时间。

毒副反应依据NCI制定的毒性评价标准（CTC，第3版）进行评价。

1.4统计学方法：数据应用SPSS15.0统计学软件进行统计处理，采用Kaplan-Meier进行生存分析。

2　结果

2.1临床受益：56例患者中，按照CBR标准评价，47例为符合条件的临床受益者，临床受益率为83.6%。42例（75.4%）疼痛强度减轻＞50%，37例（66.1%）KPS评分增加＞20分，27例（48.2%）止痛药用量减少50%，24例（42.9%）体重增加＞7%。

2.2肿瘤治疗疗效：根据肿瘤疗效评价，56例患者中，获得CR 者12例，获得PR者13例，获得SD者14例，获得PD者17例。总有效率达54.9%，疾病控制率（DCR）为68.6%。随访至2015年8月，中位数未进展的生存期4个月，中位数的生存时间为9个月（2～36个月）。1年生存率为44.8%，2年生存率为27.5%，3年生存率为19.1%。

2.3不良反应：18例发生I～Ⅱ度皮疹，12例出现不同程度腹泻，2例出现四肢关节疼痛，白细胞下降1例，血小板减少1例，5例食欲下降，2例恶心呕吐，2例头晕头痛，1例发生口腔炎。均为可耐受的不良反应，未出现严重不良反应中断治疗者或死亡者。

3　讨论

肺癌是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌占肺癌的80%～85%，肺腺癌是非小细胞肺癌的一种，早期症状不典型，出现明确症状、确诊时约65%已达晚期，错失手术时机，难以手术切除。目前公认的标准治疗是以铂类化疗药物为基础进行的联合化疗，但效果欠佳，对Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌效果更差，5年生存率不足1%。在全部肿瘤死亡人口中肺癌占16.2%[7]。近年来，随着对肿瘤相关的信号传导通路的深入研究，针对肿瘤基因、细胞受体、分子调控靶点的分子靶向治疗成为最新的抗癌治疗研发方向。表皮生长因子受体（EGFR）属于细胞表面受体家族成员之一，研究发现，它在细胞的增殖、迁移、浸润与凋亡等过程中扮演重要角色[8]。当配体与EGFR结合后，EGFR发生磷酸化，细胞内一些分子便能与之结合，也可以与其他受体分子结合形成各种二聚体（同源或异源），进一步活化下游一系列信号通路，常见的如Ras/Raf/MAP激酶通路、PI3K/Akt等。研究发现，在肿瘤细胞中EGFR过表达，当接受增长信号后，可以激活某些基因表达，进一步刺激细胞分化，促转移因子和血管生成因子被大量释放，引起细胞过度增殖、并能逃避凋亡及细胞进一步侵袭及迁移。EGFR的异常激活见于多种人类上皮细胞源性的肿瘤。目前已经证实EGFR异常活化与多种实体瘤，如结肠癌、头颈癌等的发生有关。在大多数肺腺癌中EGFR是过度表达的。通过检测EGFR的激活程度，也能进一步判断疾病的进程以及预后。在众多靶向治疗方案中，针对EGFR的靶向治疗是疗效较为确切的抗肿瘤治疗方法之一，它通过阻断肿瘤细胞的信号传导通路的活化，达到治疗目的。易瑞沙（Iressa，吉非替尼，英国阿斯利康公司生产）是一种特异性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，它通过竞争性结合于细胞表面的EGFR—TK催化区域Mg—ATP结合位点，阻止EGFR下游通路，进一步抑制细胞的异常增殖和迁移，从而起到抗肿瘤作用。

目前易瑞沙的适应症仍为放、化疗失败的晚期肺癌的后续治疗，或一般状况极差不能耐受化疗的晚期肺癌的二线治疗。但因价格昂贵，经济困难者往往难以承受。本研究发现易瑞沙治疗后，患者临床受益率高达83.6%。获得CR者12例，获得PR者13例，获得SD者14例，获得PD者17例。总有效率达54.9%，疾病控制率（DCR）为68.6%。1年生存率为44.8%，2年生存率为27.5%，3年生存率为19.1%。从临床受益率、抗肿瘤活性和安全性三方面评价，易瑞沙均具有较高的临床应用价值。口服易瑞沙不良反应大多较轻微，以皮疹、腹泻、胃肠道反应为多，一般可耐受，较少患者因严重不良反应被迫减量或停药，能达到目标靶向反应及稳定性。限制易瑞沙应用的最大障碍是其价格昂贵，目前大多数省份未纳入医保，高昂的治疗费用迫使大多数低收入患者放弃易瑞沙治疗。为了救助贫困患者，目前阿斯利康公司向中华慈善总会无偿捐赠易瑞沙药物，符合标准的低收入群体，可在治疗5个月后申请慈善赠药，大大减轻了患者的经济负担。当然国家应加大医保投入，尽快将具有良好效果的价格昂贵的药物纳入医保报销范畴，切实减轻患者经济负担。易瑞沙的作用机制目前已明确，具有高度选择性的治疗靶点，抗肿瘤活性稳定，较传统的放化疗，毒副作用显著减小。因此，口服易瑞沙为晚期肺腺癌提供了新的治疗机会，带来了新的希望，值得临床推广。

参考文献

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[6]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauerl EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada [J].Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[7]庄莉，毕清，任宏轩.易瑞沙治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究[J].当代医学，2009，15（2）：139-140.

[8]Francesca，Mazzoni，Paolo.et al.A new proteomic test could guide treatment decision in second-line therapy for patients with EGFR unselected non-small cell lung cancer?[J].Annals of translationalmedicine，2015，3（3）：30.

中图分类号：R734.2

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0008-02