胎儿宫内治疗的现状与进展

廖淑欣 杨芳

出生缺陷，也称先天异常或先天缺陷，是指婴儿出生前在母亲的子宫内发生的发育异常，包括身体结构、功能或代谢异常。出生缺陷的病因复杂，绝大多数都是环境与遗传相互作用的结果，通常包括结构畸形、染色体病、遗传代谢性疾病等。我国2012年出生缺陷儿数量约占每年出生人口总数的5.6%，每年出生缺陷新增例数约90万，其中约有25万例出生时具有明显的临床表现。由世界卫生组织统计数据可知，在全世界高、中等及低收入国家中，出生缺陷平均发生率分别为4.72%、5.57%和6.42%。因此，虽然我国的出生缺陷发生率接近全球中等收入国家的平均水平，但由于我国人口基数大，每年出生缺陷新增病例总数仍不可小觑［1］。

出生缺陷是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因，不但严重危害儿童生存和生活质量，影响家庭幸福和谐，也会造成巨大的潜在寿命损失和社会经济负担。据我国儿科医生不完全统计，我国新生儿死亡率已从30%降至15%，但目前新生儿死亡的主要原因仍然为围生期疾病及先天性出生缺陷［2］。临床医师希望能够在先天性缺陷儿出生前对其进行合理干预，改善胎儿宫内环境，降低围生期发病率及死亡率。

近年来，现代医学伦理学、医学影像学及分子生物学等技术飞速发展，胎儿宫内治疗目前主要分为胎儿药物治疗、胎儿手术治疗及胎儿基因治疗等。本文结合相关文献报道，简述胎儿宫内治疗技术开展的现状及其进展。

一、胎儿药物治疗

1．胎儿甲状腺功能亢进症

妊娠母体内高滴度的促甲状腺素受体抗体可通过胎盘进入胎儿体内，导致胎儿及新生儿暂时或长期性甲状腺功能异常。促甲状腺素受体抗体通过胎盘引起胎儿甲状腺功能亢进，使得新生儿出生时体格小、肌肉无力、心动过速、发烧，常有呼吸窘迫或新生儿黄疸，且出生后可能合并高血压、心衰及颅骨发育不全等并发症，经皮脐血穿刺检测胎儿甲状腺功能方可诊断胎儿甲状腺毒症。如胎儿患有甲状腺功能亢进，可考虑短期内通过母体服用最小有效药量的抗甲状腺药物使游离T4下降并维持在正常值范围的上1/3以改善症状。但Dierickx等［3］在研究中发现，胎儿促甲状腺激素对抗甲状腺药物的剂量不敏感，产前给予胎儿抗甲状腺药物治疗似乎只能推迟甲状腺功能亢进的发作，对新生儿甲状腺功能亢进的严重程度及持续时间无明显影响。

2．先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症又称肾上腺生殖器综合征或肾上腺变态征，是一种常染色体隐性遗传病。临床上幼儿可出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，表现为女孩男性化或男孩性早熟。这些新生儿可能会出现肾上腺危象，因此出生后均需进行筛查。据报道，已生育过先天性肾上腺皮质增生症患儿者再次生育此类患儿的可能性为25%。而对于此类患者，如孕早期予地塞米松治疗 (口服或通过羊膜腔内注射给药)，85%患儿男性化症状可完全消除，且可保留生育功能［4］。然而回顾近年动物实验与人体试验数据发现，孕早期服用地塞米松会导致新生儿出生体重降低，增加新生儿焦虑，且对新生儿肾脏、胰腺β细胞和大脑的发育造成不良影响，并容易罹患高血压及高血糖［5］。激素治疗法可用于预防生殖器畸形，但该疗法引起同性恋群体的关注与不满，并引起了生物伦理学家对人类性别本质的争论，认为这种治疗方法会促进“性取向胚胎工程”的进程［6］。目前基于对先天性肾上腺皮质增生症的分子遗传学、胎儿肾上腺生理机制及糖皮质激素对机体的影响，该试验性治疗仍存在较大争议［7］。

3．胎儿心律失常

约0.1%～1%的胎儿可发生心律失常，通常发生在妊娠晚期，其中50%的胎儿心律失常无临床表现，但持续性的严重心律失常可导致羊水过多、胎盘水肿，胎儿可发生心力衰竭、非免疫性水肿甚至死亡［8］。大多数的胎儿心律失常为一过性，预后较好。对严重快速或慢性胎儿心律失常，如胎儿室上性心动过速、心房扑动、室性心动过速、完全性房室传导阻滞及长QT综合征等，应采取积极干预，以防胎儿发生继发性重要器官损伤。胎儿心律失常药物治疗常见方案包括经胎盘转运的药物治疗、经脐静脉药物注射治疗、经胎儿腹腔给药治疗、经羊膜腔给药治疗及胎儿肌内注射药物治疗。除经胎盘转运的药物治疗外，其他治疗方式均因有创性限制了其临床应用。因此，经胎盘转运药物是在非胎盘转运率极低时治疗胎儿心律失常的首选给药途径。美国心脏协会 (American Heart Association，AHA)在2014年发布的《胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明》中提出了关于胎儿心脏的药物治疗指征，不仅对于胎儿心脏病学的产前治疗领域制定了严格纳入标准，而且促进了该领域的规范化［9］。因此，在进行准确的产前诊断及评估后，应对胎儿的心律失常进行分级管理，并且密切监测具有高风险的胎儿;及时有效处理持续性胎儿心律失常，可显著控制胎儿心律失常及心功能衰竭和减轻血流动力学异常导致的重要器官继发性损伤;终末期胎儿心律失常应及时终止妊娠，减轻对母体的损伤，同时避免孕妇处于不恰当或过度的产前干预所导致的风险中，终止妊娠应在准确的评估和医师监护下进行［10］。

二、常见的胎儿疾病及其胎儿手术治疗方法

1．羊水过少及羊水过多

羊水是一种随孕周变化的动态介质，有助于胎儿肺成熟与扩张。羊水过少会导致胎儿肺发育不良、胎粪吸入等严重并发症。自20世纪80年代起人们开始探索羊膜腔灌注治疗的应用，补充羊水之不足，或置换污染的羊水，显著改善围产期妊娠结局［11］。羊膜腔灌注治疗羊水过少简单易行，较为安全。Roberts及其同事近年在一项前瞻性研究中报道，羊膜腔灌注治疗后可有相对于保守治疗更好的长期结果，但术后的2岁幼儿健康存活的总体几率较小，在术后幼儿2岁时，仅7.1%的婴儿 (羊膜腔灌注组为4/28和保守治疗组为0/28)依然存活，无合并呼吸道或神经障碍等并发症［12］。现有积累的数据表明羊膜腔灌注术仍被认为较常规管理的效果更好，需要更多的临床随机试验证明其对妊娠结局有明显改善［13］。因此，还需严格掌握羊膜腔灌注术的应用指征。

羊水过多是指妊娠期羊水量的病理性增加，与围产期胎儿发病率与死亡率的升高密切相关。羊水过多产前治疗方法包括羊膜腔穿刺减量术及药物治疗。Leung等［14］认为在对孕妇的仔细诊断评估后行羊膜腔穿刺减量术效果良好，但是该治疗方法尚未有随机对照研究评价其疗效，且早产、胎盘早剥、胎膜早破及羊水综合征等术后并发症可发生在1%～3%的病例中。

羊水过多的药物治疗包括可刺激胎儿抗利尿激素分泌的前列腺素合成酶抑制剂及非甾体抗炎药。前列腺素合成酶抑制剂不仅可减少胎儿肾血流量及胎儿尿液的产生，还可以抑制胎儿肺液产生或增加再吸收率。现有一种新的疗法是减少绒毛膜和羊膜细胞中水通道蛋白 (AQP)1，8和9在羊水中的mRNA表达。水通道蛋白调节细胞膜两边水的流动，AQP1表达可以代表对羊水的补偿反应。减少这些蛋白质对羊水的影响需要进一步研究和调查［15－16］。

2．双胎输血综合征

双胎输血综合征是指在单绒毛膜双羊膜囊双胎的宫腔内一胎儿 (供血儿)通过胎盘内的血管吻合向另一胎儿 (受血儿)输血，导致供血儿血容量减少，全身脏器灌注不足致羊水过少、膀胱消失和重度贫血，而受血儿灌注过多导致羊水过多，心脏负荷过重导致心功能不全。采取保守治疗的围产儿死亡率达90%以上，现一般采用对羊水过多的受血儿进行羊水减量治疗或内镜激光闭锁胎盘主要吻合血管。前者可以减少羊膜腔内压力，并延长孕期，但该技术并未针对其根本病因进行干预，且多次的羊膜腔穿刺可增加胎儿发生流产、早产的几率，其术后胎儿存活率约50%～60%。1990年De等以双胎输血综合征的病理生理机制为切入点，首次尝试胎儿镜下用激光电凝吻合的胎盘血管并证实该方法可治疗严重的双胎输血综合征［17］。Senat等［18］认为胎儿镜下激光电凝术是双胎输血综合征治疗的首选，术后胎儿存活率可达79%，但该术式存在术后发生胎儿神经系统损伤、肾功能损害等远期并发症的风险。双胎输血综合征的激光疗法显然是停止疾病过程的唯一方法，激光治疗技术在近25年里飞速发展，双胎输血综合征治疗未来的重点应集中在理解疾病的病理生理学机制，更好对该病进行分期，比较不同的激光技术的疗效，力求增加双胎儿生存率的同时减少新生儿长期神经发育的发病率［19］。

3．胎儿先天性泌尿系统畸形

胎儿先天性泌尿系畸形的发生率约为1%，而其中仅有1/500可致羊水过少、输尿管积水、肾积水、肾衰等并发症，甚至引起胎儿结构发育异常如关节挛缩、压迫性畸形等［20］。随着超声技术的发展，胎儿先天性泌尿系统畸形最早在妊娠12周经超声即可诊断。如在孕期发现胎儿泌尿道梗阻，且胎儿发生羊水过少 (胎儿核型分析未见异常)，则可通过膀胱羊膜囊引流，即经胎儿腹部放置引流管，将胎儿尿液由膀胱暂时性引流至羊水中，使宫内环境有利于胎儿肺部的发育，增加胎儿出生的存活率，待其出生后再行尿道梗阻矫正术。国外研究发现术后胎儿发生膀胱腹膜瘘、引流管移位等引流并发症的几率达30%～45%［21］。基于此，Quintero等研究出一种可治疗胎儿下尿路梗阻的双猪尾式新型引流器，可在孕妇腹膜腔和羊膜腔之间进行分流，该引流器无法自行移动至腹膜腔或羊膜腔中，且无法被胎儿拉出，从而使胎儿膀胱能够保持有效排出［22］。这种引流器尚未得到广泛应用，其安全性仍有待进一步试验的核实。

4．胎儿先天性膈疝

先天性膈疝是由于膈肌发育缺陷，腹腔脏器经过缺损处疝入胸腔，造成解剖关系异常的一种先天性畸形，在活产儿中发病率为0.02%～0.05%，其中仅有不到15%的先天性膈疝胎儿可以存活［23－24］。目前，对于胎儿先天性膈疝的宫内治疗方法有气管堵塞术、膈肌缺损修补术及胎儿镜下胎儿气管腔内堵塞术。1993年Harrison等报道对14例高危膈疝胎儿行开放性修补手术，仅4例存活［25］。气管堵塞术后患儿的生存率仅为33%，实施胎儿镜下气管切开及钳夹术患儿的生存率可达75%，但合并多种并发症［26］。1998年Deprest首次提出胎儿镜下胎儿气管腔内堵塞术，2000年Quintero首先对孕27周的先天性膈疝胎儿进行胎儿镜下胎儿气管腔内堵塞术，Deprest随后于2004年报道首例胎儿镜下胎儿气管腔内堵塞术后成功存活的病例［26－29］。Ruano 等［30］认为胎儿内窥镜气管闭塞可使肺发育不全及肺动脉高压最小化，比开放性手术更能够稳定地改善妊娠结果。该术式可缩短手术时间，降低喉部神经及气管损伤的风险，被认为是目前严重先天性膈疝宫内治疗的最佳方式。但这种手术可增加医源性早产的风险，应进行更多的临床随机对照试验、改进微创及气囊放置过程，以便更好地指导先天性膈疝宫内治疗。

5．胎儿先天性脊髓脊膜膨出

先天性脊髓脊膜膨出是胎儿先天性中枢神经系统畸形中常见的类型，由于脊柱裂、神经管的缺陷，脊髓与脊膜膨出于椎体，可导致相应的神经系统症状，即便出生后通过完善的手术得到康复，仍可能造成严重的终身残疾。不予任何干预的情况下，先天性脊髓脊膜膨出胎儿多数能顺利出生，但其伴随的神经功能障碍的致残率十分高，30%的患儿在没有长到成年前即死于呼吸系统、泌尿系统和中枢神经系统的并发症。1997年Sutton及其同事在美国开展了第1例先天性脊髓脊膜膨出胎儿产前切开修复术，脑室腹腔分流率降低了80%～90%，不仅修复了神经管，也避免了后脑疝、脑室扩大及脑积水的发生［31］。目前主要治疗方法为开放性修补手术，手术时机的选择与术后效果极为相关，最好选择孕中期。胎儿镜下操作较开放性胎儿宫内修复术损伤更小，故曾被尝试用于动物模型中［32］，2013年欧洲曾报道有19例患儿经历胎儿镜下手术，3例死亡、3例因大量出血手术未继续，余13例完成手术，但目前未证实评估患儿出生后有各方面功能的进步［33］。

6．胎儿贫血

引起胎儿贫血的原因很多，包括胎儿红细胞破坏增加、胎儿红细胞生成减少及胎儿循环中的红细胞丢失。胎儿严重贫血的结局通常是胎儿心脏衰竭、水肿，甚至胎死宫内。20世纪60年代Liley［34］发现在局部麻醉下将针刺入胎儿腹腔内输注血液可提高胎儿存活率，但此法并不能纠正胎儿贫血。现沿用的胎儿宫内血管内输血治疗法由1981年Rodeck等［35］首次描述，随着超声分辨率的提高，胎儿宫内输血可在超声引导下直接输入脐静脉，胎儿宫内输血进入脐静脉的肝内段首次由Nicolini描述［36－37］。此法被认为是目前纠正不同严重胎儿贫血较为安全和成功的方法，常用于由于红细胞免疫和孕期细小病毒B19感染引起的胎儿贫血。当其他罕见疾病需应用胎儿宫内输血治疗胎儿贫血时，因替代性治疗不能确保对胎儿有益，每次输血前必须进行仔细的个人风险与收益分析［38］。

三、胎儿基因治疗

胎儿基因治疗指一种为治疗及预防遗传性疾病在靶细胞中导入正常基因以代替抑制、关闭或缺失基因的治疗手段。如若在先天性缺陷儿出生前进行干预，遗传性疾病的危害性可被降至最小。该治疗手段与遗传物质被载体或运载系统转移至靶细胞有关，如由于胎盘功能不全引起的宫内生长受限是围产期并发症的主要原因，没有有效的产前治疗。Keswani等［39］的研究调查发现胎盘Ad-IGF-1基因治疗在由于胎盘功能不全引起的宫内生长受限的兔子模型中的作用，是胎儿宫内生长受限后期研究中被期待的新策略。病毒载体是如今基因研究的热点，但逆转录病毒与腺病毒等载体的安全事项、载体表达瞬时及基因转染效率低等技术或伦理问题急需解决［40］。若上述难题得到处理，基因治疗可覆盖更广泛的多基因与单基因疾病的临床应用领域。但是，宫内基因治疗仍与临床应用有较大距离，它涉及到生殖医学及分子遗传学等学科，其发展得益于自身与产前诊断技术的不断更新与完善，因此需要多领域探索和协作。

四、胎儿干细胞宫内移植

干细胞具备分化潜能，亦可自我更新。造血干细胞的自体移植首次于Murdoch等［41］的研究中被报道，在胎儿血液循环中，它突破了异体移植的技术壁垒，为宫内基因治疗中自体移植相关研究部分提供新的方法。妊娠早期由转基因所诱导的免疫性反应可被胎儿体内未成熟的免疫系统解除，因此自体造血干细胞移植是宫内基因治疗较有前途的方法之一。在宫内造血干细胞移植的基础上，有研究报道［42］称间叶干细胞宫内移植后，除有分化为其他组织的功能外，还可降低移植物抗宿主反应，该机制有待进一步探讨。

综上，总体人口素质与出生缺陷发生率紧密相关，如忽视群体健康水平造成的影响，将严重制约人均期望寿命的增加与婴儿死亡率的下降。大多数的先天性出生缺陷可以等待至新生儿出生后进一步治疗。为阻止宫内胎儿病情的恶化，对遗传性疾病进行干预或可为其出生结局创造较良好的预后条件。虽然如今胎儿宫内治疗水平有所提升，然而仍不能满足为应对医疗模式改变与文化、社会、经济发展对其提出的要求。因此，胎儿宫内治疗尚需更为深入的研究。

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