钙离子通道在原发性醛固酮增多症发病中的核心作用

张　晶(综述)　陆志强(审校)

(复旦大学附属中山医院内分泌科　上海　200032)



钙离子通道在原发性醛固酮增多症发病中的核心作用

张晶(综述)陆志强△(审校)

(复旦大学附属中山医院内分泌科上海200032)

原发性醛固酮增多症 (primary hyperaldosteronism,PA)是继发性高血压最常见的原因。目前研究发现KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D等基因的突变使得它们编码的肾上腺球状带细胞膜上的离子通道蛋白发生改变,最终都激活了电压门控的Ca2+通道并增加Ca2+内流,使细胞内Ca2+浓度升高,从而导致醛固酮产生增多。这些发现提示Ca2+通道在PA发病过程中起着核心作用,不仅有助于进一步了解PA的发病机制,而且有助于为PA的治疗提供潜在的药物靶点。

原发性醛固酮增多症;基因突变;钙离子通道

原发性醛固酮增多症 (primary hyperaldo-steronism,PA)是一组相对独立于肾素-血管紧张素系统的醛固酮不适当自主高分泌,且不被盐负荷抑制,以高血压、低血钾、低肾素活性为特征的疾病[1]。醛固酮瘤 (aldosterone-producing adenoma,APA)和特发性醛固酮增多症 (idiopathic hyperaldo-steronism,IHA)是PA主要的两种临床类型,二者占PA患者的90%以上。PA是继发性高血压最常见的原因,在一般高血压人群中约占10%[2],而在难治性高血压的患者中约占20%[3]。研究发现高血压患者的醛固酮过多是独立于血压控制水平的危险因素,PA引起的继发性高血压患者发生心血管事件的危险性高于血压控制水平相同的原发性高血压患者[4-5]。PA的发病机制及其病理生理过程并不十分清楚,直到Choi等[6]在APA患者中发现了编码内向整流K+通道 (inwardly-rectifying K+channel,Kir)蛋白Kir3.4的内向整流通道J亚家族成员5 (potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 5,KCNJ5)基因突变。近年来通过全外显子扫描,发现了其他更多的膜蛋白突变,而这些突变最终都能通过增加细胞内Ca2+水平和/或激活钙信号转导通路使醛固酮分泌增多和 (部分病例)肾上腺细胞增生。本文对目前已知的PA发病相关的基因突变以及这些基因突变与醛固酮合成的关系进行概述。

醛固酮的生物合成醛固酮由肾上腺皮质的球状带细胞分泌。生理情况下醛固酮只能够由球状带细胞合成分泌,因为只有球状带细胞能够特异表达醛固酮合成酶 (cytochrome P450,family 11,subfamily B,polypeptide 2,CYP11B2)基因[7],而CYP11B2是催化醛固酮合成过程的最后一步反应的酶。

促进醛固酮分泌的物质主要有3种:血管紧张素Ⅱ、血钾及少量的促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone,ACTH)。血管紧张素Ⅱ和血钾都是通过激活电压门控的钙离子通道和钙内流从而增加胞内钙离子水平,细胞内钙水平增高后可以通过以下几个方面刺激醛固酮的合成和分泌[8]: (1)增加胆固醇酯水解酶的活性,使胆固醇去酯化,从而释放胞质内储存的钙; (2)促进胆固醇至线粒体膜外的转运; (3)促进生成类固醇的急性调节蛋白的转录和翻译,从而增加了线粒体内的胆固醇转运至胞质内 (醛固酮合成的一个限速步骤); (4)增加线粒体氧化代谢以及某些CYP11B2活性所需的辅酶因子的生成; (5)激活钙/钙调素依赖蛋白激酶Ⅰ和Ⅳ,从而激活许多转录因子,如孤儿核受体相关因子1 (nur-related factor 1,NURR1)、诱导克隆B神经生长因子 (nerve growth factor induce clone B,NGFIB)、转录激活因子1 (activating transcription factor 1,ATF1)以及环磷腺苷 (cyclic AMP,cAMP)效应元件结合蛋白 (cyclic AMP response element binding protein 1,CREB1),而这些转录因子又可以反过来增强CYP11B2转录。

K+通道生理情况下,球状带细胞由于弱内向整流双孔K+通道 (tandem of P domains in a weak inward rectifying K+channel,TWIK)相关的酸敏感K+通道 (TWIK-related acid sensitive K+channel,TASK)1和3等钾漏通道随机开放而处于超极化状态[9-10]。当血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ-1型受体 (angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)结合后一方面可以阻断细胞膜上的钾漏通道、其他的K+通道 (如Kir3.4),从而使球状带细胞去极化,激活电压门控钙通道和钙内流;另一方面可以激活磷脂酶C使得在胞质内储存的钙释放出来[11]。细胞膜外K+浓度的变化可以直接使膜除极和钙通道开放,从而造成钙内流,而胞内钙水平增高能够刺激醛固酮的合成和分泌。

Kir3.4 (KCNJ5)与钙内流KCNJ5基因编码Kir3.4,因该通道受G 蛋白偶联受体调节,故Kir3.4又称为G蛋白偶联的内向整流K+通道(G protein-gated inwardly rectifying K+channel,GIRK)。Kir3.4在肾上腺球状带表达,可以与GIRK1、GIRK2、GIRK3形成异源四聚体或同源四聚体[12]。这些K+通道可以排出细胞内的K+,从而维持球状带细胞膜的超极化状态。

Choi等[6]最早在22例APA 患者中发现有8例 (38%)在KCNJ5基因区内及附近存在2种体细胞突变位点 (G151R和L168R)。这些突变发生在Kir3.4的选择性滤器内或旁边,从而改变了K+通道的选择性,表现为对Na+通透性增强,使细胞膜发生去极化,球状带细胞电压门控钙Ca+通道得以激活,触发Ca2+内流使得胞内钙水平增高。在英国、澳大利亚[13]和日本[14]等APA患者中也发现了G151R和L168R这两种突变,说明这两种突变可能不受地域和人种的限制。另外,在单侧增生的PA、无醛固酮分泌的异常组织、APA瘤旁组织以及皮质醇腺瘤中并未检测到G151R和L168R突变,故认为这两种突变对APA的发生可能具有特异性[15-16]。另一方面,功能学研究已经证实了人类肾上腺皮质癌细胞株HAC15中KCNJ5基因的过表达会增加醛固酮的产生。且在有KCNJ5基因突变的APA患者中发现CYP11B2信使RNA水平也有所上调[17]。视锥样蛋白-1 (visinin-like 1,VSNL1)是参与钙信号传导的一种神经元钙传感蛋白,研究发现VSNL1在KCNJ5基因突变的肾上腺细胞中表达水平明显升高,这不仅能够增加醛固酮的合成,而且具有抗凋亡作用,能够抑制突变细胞的凋亡以及促进瘤体形成[18]。然而,Ca2+能够刺激肾上腺细胞增生的机制并不十分清楚。

目前,在APA患者中发现的KCNJ5基因其他体细胞突变有:异亮氨酸157的氨基酸缺失突变 (delI157)[19],2种氨基酸替换突变E145Q[15]和E145K[20],以及W126R[21]。其中delI157 突变可以破坏K+通道结构域旁盐桥的形成,从而降低K+通道的离子选择性[22]。研究发现约40%的APA患者有KCNJ5基因体细胞[16,27]。KCNJ5基因体细胞突变有性别、年龄以及疾病严重程度的差异:多数研究证实发生KCNJ5基因突变的女性多于男性,只有日本的一项研究发现男性多于女性[14],这可能与日本人群与西方人群的流行病学差异有关。另外,有KCNJ5基因突变的APA患者通常比没有突变的APA患者更加年轻,病情更加严重,例如诊断时有着更高的醛固酮水平以及更低的血钾水平。这些发现对于诊断PA和鉴别单侧或双侧肾上腺增生都有一定的帮助。

KCNJ5基因突变是通过影响K+离子通道选择性滤器而造成醛固酮分泌过多,是否还有其他不影响选择性滤器的基因突变也能造成PA呢？Murthy等[23]对251例散发PA患者KCNJ5基因的侧翼序列和编码区进行重新测序来寻找其他罕见的变异,在该人群中发现了3种核苷酸错义突变 (R52H、E246K 和 G247R)。进一步研究发现,虽然R52H和E246K远离K+离子通道选择性滤器,但它们仍然能够影响钾离子通道的选择性,从而刺激醛固酮的分泌,具体机制尚不清楚。

TASK离子通道改变TWIK相关的酸敏感钾通道 (TASK)是双孔钾通道家族成员之一,可以使K+选择性通过球状带细胞,并且能够感受胞外不同的K+浓度。在静息状态下,TASK钾漏通道随机开放以维持球状带细胞的超极化状态。

研究表明敲除小鼠的钾漏通道基因 (TASK1、TASK3或者二者都敲除)可使小鼠发生PA[24-25]。而敲除TASK1基因后的雌鼠发生了醛固酮增多,低肾素性高血压以及醛固酮合成酶的异常表达,但雄性小鼠没有这些表现[24-25],造成这种表型性别差异的原因还不清楚。Davies等[26]研究表明,TASK1和TASK3基因都敲除的小鼠有IHA的特点,如对血管紧张素Ⅱ的敏感性增强。这可能为减少IHA患者的醛固酮合成提供新的治疗思路。人类的肾上腺和APA都可以表达TASK1和少量的TASK3,然而至今尚无TASK1和TASK3表达缺失的报道。

不考虑KCNJ5基因突变的存在与否,TASK2信使RNA和蛋白质在APA患者中的表达量下降了约50%[27]。一些研究发现转染了结构域阴性TASK2的H295R细胞中醛固酮合成酶表达上调,醛固酮产生增加。为了寻找TASK2低表达的原因,Lenzini等[27]随机选取APA患者来研究微小RNA (microRNA,miRNA)的表达情况,发现了13种与TASK2的表达呈负相关的miRNA,有3种miRNA可能与TASK2信使RNA的3′非编码区相结合。随后,在荧光素酶报告基因下游插入TASK2的非编码区后发现miRNA-23和miRNA-34a都能够抑制荧光素酶表达。而这两种miRNA在正常肾上腺组织中的表达量从球状带(最高)到网状带(最低)逐渐递减。Lenzini等[27]的研究说明TASK2的结构域能够调节钾离子稳态以及维持细胞的膜电位,并且发现了一些调控TASK2的miRNA;另一方面,也发现miRNA还可能通过调节与醛固酮合成或肾上腺细胞增生有关的酶,在APA的发生发展起到关键作用,这个推论需要更多的研究结果来证实。

Na+,K+-ATP酶 (ATP1A1)与钙内流Na+,K+-ATP酶 (又称钠泵,Na+/K+ATPase)是P型ATP酶家族成员之一,其每水解1个ATP分子可使3个Na+排出胞外和2个K+进入胞内,结果是膜内电位的负值增大 (超极化)。在肾上腺球状带,当血管紧张素Ⅱ与AT1R结合后就可以阻断细胞膜上Na+,K+-ATP酶,从而使球状带细胞去极化,激活电压门控钙通道和钙内流。

ATP1A1基因编码Na+,K+-ATP酶的α1亚单位,ATP1A1蛋白具有10个跨膜片段 (M1～M10),M1为最N端的跨膜片段。M4和M5之间的胞质大环结合ATP,M2与M3之间的胞质小环在能量转换中起关键作用。ATP1A1基因在球状带中高表达,在束状带中表达相对较少。

Beuschlein等[28]对9例低血钾的APA患者进行外显子测序,发现其中3例存在ATP1A1基因突变:L104R (M1片段)和V332R (M4片段);体外功能学研究发现,ATP1A1基因突变能够使钠泵的活性受损并显著降低对钾的亲和力,然而钠泵活性受损并不意味着其低表达,突变后其表达水平依然正常。另外,电生理试验也表明了ATP酶的改变可使得细胞产生不合理的去极化。目前发现ATP1A1基因其他突变包括:p.Phe100Leu104del缺失突变、pGluGluThrAla963Ser替换突变和G99R突变[21]。ATP1A1基因突变 (L104R和p.Phe100Leu104del)后使得细胞膜的离子转运方式从原发性主动转运 (将3个Na+移出胞外和2个K+移入胞内)变成被动转运 (依赖于Na+或H+形成内向电流),这种转运方式的改变造成了细胞膜去极化[20]。G99R突变后可能干扰钠泵离子结合口袋的门控,使钠泵的活性受损,从而降低Na+和K+的结合水平[21]。Beuschlein等[28]在308例APA患者中发现有16例 (5.2%)出现ATP1A1基因突变,其中男性居多,较无突变者其醛固酮水平更高,血钾浓度更低。APA患者中ATP1A1基因突变的发生率为5.3%～6.3%[21,29]。

PMAC3 (ATP2B3)与钙内流细胞膜钙转运酶3 (plasma membrane calcium transport ATPase 3,PMAC3)是另一个P型ATP酶家族的成员,PMAC3参与真核细胞清除细胞内钙的过程,因此对于维持细胞内钙稳态有着重要的作用。然而,PMAC3在醛固酮分泌调节中的作用尚无报道。ATP2B3基因在肾上腺皮质内表达,编码PMAC3蛋白。PMAC3蛋白结构与ATP1A1非常相似,也有10个跨膜片段和2个重要的胞质环。

在发现ATP1A1基因突变的同时还发现了ATP2B3基因突变:p.Leu425Val426del、p.Val426Val427del[28]和c.12811286delGGCTGT[30]。前两种突变改变了PMAC3的M4跨膜片段,从而影响了其与Ca2+的结合。功能学研究发现,ATP2B3基因突变能够使钙泵的活性受损;体外培养ATP2B3基因突变的肾上腺细胞有更高的去极化水平[28]。正常情况下,PMAC3可能并不直接参与醛固酮的分泌调节,当发生突变后其功能丧失可能会造成细胞内更高的钙离子水平[31]。ATP2B3基因突变在APA患者中的发生率为0.9%～1.7%[21,28-29]。

目前在PA患者中并未发现ATP1A1或ATP2B3基因突变与KCNJ5基因突变同时存在的情况。是否在PA患者中还有更多的ATP1A1和ATP2B3基因突变位点？它们在醛固酮分泌调节中的机制是什么？这些问题都需要进行更多的研究来探索。

Cav1.3 (CACNA1D)与钙内流Cav1.3蛋白 (alpha 1D subunit of L-type voltage-gated calcium channel,Cav1.3)是L型电压门控钙通道 (高电压激活性钙通道)的亚单位。当肾上腺球状带细胞受到刺激去极化时 (膜内电位负值减小),电压门控钙通道分子内带电的电位感受区会发生移动,引起分子构象变化和闸门开放(即被激活),发生钙内流,胞内Ca+离子浓度升高,从而刺激醛固酮的产生和分泌。

CACNA1D基因编码Cav1.3蛋白。Cav1.3是决定通道电压的主要亚单位,含有4个同源结构域 (Ⅰ～Ⅳ),其中结构域Ⅰ在决定钙通道激活的动力学中起着重要作用。每个结构域由6个跨膜片段 (S1～S6)以及S5和S6之间的环组成。而钙通道的孔道是由S5、S6和它们之间的环所组成。CACNA1D基因不仅在肾上腺球状带表达,还在心脏、神经元、耳蜗毛细胞等其他组织中表达。

Scholl等[32]在18例APA患者中发现2例有CACNA1D基因的体细胞突变,即p.Gly403Arg、p.Ile770Met、p.Phe767Val和p.Val1373Met。前两种突变可以改变Cav1.3蛋白的结构域Ⅰ和Ⅱ的S6片段的残基,并且可以造成钙通道在更低的电位时开放,比如在更接近球状带细胞的静息电位时。这说明突变的钙通道更容易被激活,从而造成钙内流增加以及醛固酮的产生和分泌。另外,该研究还发现p.Gly403Arg突变与持续的钙通道激活有关。

CACNA1D基因突变在APA患者中的发生率为7.0%～9.3%[29,32-33]。Brown等[33]在APA患者中也发现了CACNA1D基因突变,所有的突变都对与Ca+通道功能密切相关的结构域有影响,并且这些突变多发生在男性和瘤体较小的APA患者中。

结语目前发现的与APA发病相关的基因突变最终都可以通过激活电压门控Ca+通道来增加Ca+内流,使细胞内Ca+离子的水平增加,从而影响醛固酮的正常分泌。那么是否还存在影响钙信号转导通路其他部分的基因突变？这些基因突变是否能够影响胞质内储存的钙释放？PA表型中的性别差异如何解释？另一方面,目前对于IHA的发病机制并不十分清楚,在IHA患者中尚未发现任何KCNJ5[16]、ATP1A1和ATP2B3[28]基因的生殖细胞突变。这些问题都需要进行更多的研究来探索。

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E-mail:lu_zhi_qiang@163.com

A key role of calcium channels in the pathogenesis of primary hyperaldosteronism

ZHANG Jing, LU Zhi-qiang△

(DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Primary hyperaldosteronism (PA) is the most common cause of secondary hypertension.Current studies have shown that mutations inKCNJ5,ATP1A1,ATP2B3,CACNA1Dgenes result in changes intransmembrane ion channel protein of zona glomerulosacells,which can eventually activate voltage-gated calcium channels and increase calcium influx.Thus elevating intracellular calcium level,which leads to aldosterone overproduction.These findings indicate that calcium channels play a key role in the pathogenesis of PA,which not only helps us further understand the pathogenesis of PA,but also provides potential medication targets for PA.

primary hyperaldosteronism;gene mutation;calcium channels

R586.2+4

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.018

2015-06-10;编辑:段佳)

上海市科委重点项目(09411954500)

*This work was supported by the Key Project of Science and Technology Committee of Shanghai (09411954500).