间充质干细胞临床应用的研究进展

李　明(综述)　詹　成　代曦煜　杨新宇　冯明祥△(审校)

(1复旦大学上海医学院2014级临床医学八年制　上海　200032; 2 复旦大学附属中山医院胸外科　上海　200032)



间充质干细胞临床应用的研究进展

李明1(综述)詹成2代曦煜1杨新宇1冯明祥2△(审校)

(1复旦大学上海医学院2014级临床医学八年制上海200032;2复旦大学附属中山医院胸外科上海200032)

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)属多能干细胞的一种,其具有高度的自我更新能力、多向分化潜能、低免疫原性和免疫调节能力,且来源方便,易于分离、培养、扩增和纯化,经多次传代培养后仍具有多向分化潜能,因此在临床上有重大的研究与应用价值。本文结合MSCs的生物学特性对其应用在肺及呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病以及再生医学与组织工程等方面的国内外最新研究进展及目前所存在的问题进行综述。

间充质干细胞;临床应用;再生医学;组织工程

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一类来源于中胚层和神经外胚层且不表达造血系相关标志的具有多项分化潜能的成体多能干细胞[1]。MSCs来源广泛,最早发现于骨髓,后经长期研究发现从脂肪、肌肉、肺、肝、滑膜、牙髓、牙周等组织以及羊水、脐带血中均可以提取分离出MSCs。其具有极强的自我更新和多向分化潜能,在适宜的体内或体外环境下,其具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、表皮细胞、肝细胞、神经细胞、基质细胞等多种细胞的能力,并且在体外培养至数十代之后仍能够保持这种多向分化潜能[2-3]。除此之外,MSCs还具有低免疫原性和免疫调节性,通过细胞-细胞相互作用和旁分泌作用几乎可以影响到免疫系统的每一种细胞[4]。基于这些特殊的生物学特性,MSCs有着重大的基础研究价值和广阔的临床应用前景。

MSCs在肺部疾病治疗的应用迄今,国内外学者对MSCs在治疗肺部疾病上的应用已经进行了大量的基础和临床研究,证实MSCs在维持肺和气管等组织的更新及损伤修复中起着重要作用。MSCs可以表达HLA-I、HLA-Ⅱ及其他共刺激分子,从而使MSCs成功避免机体的免疫监测。此外,MSCs具有定向选择性,可以通过表达组织受损后释放的大量炎性因子受体,从而使得自身受到局部高浓度的炎性因子的影响。体外实验证明,影响MSCs迁移的有血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor-1,IGF-1)以及趋化因子受体2 (chemokine receptor 2,CCR2)、趋化因子受体3 (CCR3)、趋化因子受体4 (CCR4)或者趋化因子配体5 (chemokine ligand 5,CCL5)等[5]153。这些使得MSCs可以选择性地归巢到受损的肺组织。在相应受损部位,MSCs受到微环境影响诱导分化为肺泡上皮和支气管上皮细胞等结构细胞[6-7]。Rojas等[8]在小鼠体内证实,MSCs在迁移到肺组织损伤部位后可以分化为肺泡上皮细胞,表达气管及支气管上皮、肺泡上皮细胞标记,并且还可以表达HLA-I、HLA-Ⅱ等共刺激分子。另一方面,MSCs还可以通过调节炎性反应来修复受损的肺组织。研究表明,MSCs可以减少促炎性细胞因子IL-l、MIP-2、INF-γ和TNF-α的释放,上调抗炎性细胞因子IL-10、IL-lra和IL-13的分泌,进而减轻炎性细胞反应,为损伤修复提供有利环境[9]。此外,移植到慢阻肺患者体内的MSCs还可以通过减少氧化应激来减少肺组织的损伤[10]。

目前,MSCs在肺气肿、慢阻肺、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征以及哮喘等肺部疾病的临床应用上已经取得了一定的成果:Guan等[11]在吸烟诱导的肺气肿大鼠模型中,成功证明MSCs可以通过下调TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1等促炎性介质来抑制肺气肿的炎性反应。Chang等[12]报道了首例通过气道内注射脐带血MSCs治疗重症急性呼吸窘迫综合征的病例,患者的精神状况、肺顺应性以及胸部X平片和CT检查显示均有明显改善。而Zheng等[13]则通过临床随机对比试验研究了同种异体脂肪MSCs在急性呼吸窘迫综合征治疗上的作用效果和不良反应。其研究结果表明通过同种异体脂肪MSCs治疗急性呼吸窘迫综合征是可靠且安全的,并且在临床试验过程中观察到在使用MSCs治疗5天后,肺表面活性蛋白D(surfactant protein D,SP-D)和促炎性介质IL-6有明显的下调[13]。此外,Zeng等[14]通过小鼠哮喘模型证明MSCs可以通过靶向调控肺髓样树突状细胞来抑制哮喘,哮喘患者通过MSCs移植可以明显减缓哮喘所引发的肺炎、气管重塑以及支气管高敏等症状。

MSCs在心血管疾病治疗的应用MSCs的应用将解决以往当心脏组织损伤时,只能通过适当肥大来代偿相应的心肌功能需求的困境。前期研究证实,MSCs可以在体外或体内环境下诱导分化为心肌细胞和血管内皮细胞[15]。将人的骨髓MSCs移植入梗死的心肌后,这些细胞可以共表达心肌细胞、平滑肌细胞以及内皮细胞的标志[16-17]。此外,植入心肌组织的骨髓MSCs还可以高表达血管生成因子和抗凋亡因子,上调机体内皮细胞和心肌细胞的增殖活性[18-19]。因此可以推测,MSCs之所以可以用于心血管疾病的治疗、促进心肌功能,可能不仅是由于其极强的成肌和成血管作用,而且也是抗凋亡、促进分裂以及抑制心肌纤维化的综合作用结果。

近年来,对于MSCs在急性心肌梗死、缺血性心肌病、心脏移植后出现的缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury,I/R)以及其他心血管疾病治疗的应用上,研究人员做了很多努力和尝试,进行了大量的基础研究和动物实验[20-23],同时也报道了一些临床上的应用。Montanari等[24]通过大鼠异位心脏移植后I/R模型研究了MSCs对异位心脏移植术后I/R损伤的作用,实验组大鼠静脉注射骨髓MSCs,移植后对实验组和对照组进行了免疫组化分析和心脏核磁成像。实验结果显示,MSCs在心脏移植受体内具有增强心脏功能,促进心室重构,减少心肌纤维化,促进新血管形成和抑制心肌细胞凋亡的作用[25]。Golpanian等[29]在临床上通过随访评分、统计计算以及1年后影像学检查的方法对比了不同年龄缺血性心肌病患者在接受MSCs移植后的治疗效果,证明了MSCs对于缺血性心肌病的治疗作用不会受到年龄的影响,即使在老年患者体内也同样具有治疗效果。 Lee等[26]通过开放、随机的临床试验研究了骨髓MSCs对急性心肌梗死患者的安全性和有效性,实验结果和随访调查表明静脉注射骨髓MSCs治疗急性心肌梗死安全、温和、有效且疗效持续时间较长。

MSCs在神经系统疾病治疗的应用神经组织的自我修复能力极低,一般认为中枢或周围神经的损伤是不可逆的。早在2000年,Woodbury等[27]就已经在体外成功诱导大鼠和人的骨髓MSCs分化为神经元和神经胶质细胞。此后,Shakhbazau等[28]又通过体内研究发现骨髓MSCs可在体内神经组织中分化为神经元样细胞,并表达特异性标志。由此认为,MSCs在修复和治疗中枢神经和周围神经损伤、疾病上有很好的应用前景。MSCs修复神经组织损伤的机制可能是:(1) MSCs可使脑组织的神经生长因子和脑源性神经营养因子(如脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子、胶质源性神经营养因子和神经生长因子等)的水平增加,从而对受损的神经细胞起到修复、保护作用。(2) MSCs通过促进局部新生血管生成、血管重建、吞噬作用以及免疫调控作用来抑制细胞凋亡等,从而对损伤的脊髓起到修复作用。

曾有研究表明MSCs可以减少脑缺血所引起的脑梗死面积,并改善脑缺血动物的脑功能[29-31]。近年来,在MSCs修复受损神经组织、治疗神经系统疾病方面的研究取得了较大突破和进展。Lee等[32]通过大鼠卒中模型研究发现,早期的MSCs移植有利于中风后的脑功能恢复,并且在实验过程中探究了MSCs的最佳移植时机以及移植后在缺血皮质区单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)和基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)的差异性表达。 Bhasin等[33]在临床上证明了通过静脉注射自体MSCs修复中风患者受损脑神经组织是一种安全可行的方法,这为MSCs在神经系统疾病或损伤上的临床应用提供了支持和依据。 Matsushita等[34]通过大鼠模型对MSCs用于脊髓损伤治疗的效果和机制进行了研究,脊髓损伤的大鼠模型静脉注射MSCs后,通过减少血脊屏障(blood spinal cord barrier,BSCB)损伤而起到一定的治疗效果。Matsushita等[34]还提出了MSCs治疗中枢神经系统损伤可能的机制,包括分泌神经及血管促生长因子,促进神经轴突的新生和构建以及新生血管的形成等。Dai等[35]在临床上证实了骨髓MSCs对脊髓损伤治疗的积极作用。在随访的6个月时间里,对照组和移植组之间存在明显差异,这就为MSCs在完全性或慢性脊髓损伤的治疗上提供了临床依据。对于MSCs在其他神经系统疾病和损伤的临床治疗上也有一些报道,例如肌萎缩性侧索硬化症等[36]。

MSCs在自身免疫系统疾病治疗的应用自身免疫性疾病是一种由于免疫应答紊乱造成组织器官损伤和功能障碍的疾病,临床上尚缺乏较好的治疗方法。而MSCs所具有的低免疫原性和免疫调节性为通过MSCs移植来治疗自身免疫性疾病的提供了新的思路和可能[37-38]。MSCs在植入异基因个体后可以成功逃脱免疫系统的监视,在局部或者系统移植后能够在一段时间内稳定存活。大量研究证实,MSCs低表达或不表达正常组织或细胞表面表达的MHC-Ⅱ,因此无法激活CD4+T细胞。而尽管在人和大鼠体内,MSCs均可表达中等量的MHC-I,但是由于不表达B7-1、B7-2、CD40、LFA-3等协同分子,还是无法激活CD8+T细胞[5]149-151。MSCs主要发挥以下作用[39]:(1)在很多自身免疫性疾病中,辅助T淋巴细胞(helper T cells,Th)亚群之间的平衡会被打破,出现漂移现象。MSCs可以通过促进免疫系统中某种Th的凋亡或抑制其增殖及活性,逆转这种漂移现象。(2)MSCs可将B淋巴细胞阻滞在细胞周期的G0/G1期,从而起到抑制增殖的作用;MSCs还能抑制IgM、IgG、IgA等抗体的产生和分泌,进而起到抑制体液免疫的效果。(3)MSCs通过抑制混合淋巴细胞培养体系中细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,CTL)的增殖效应,从而抑制CTL参与的免疫反应,MSCs还可以抑制CTL分泌细胞毒性炎性因子。(4)MSCs影响树突状细胞(dendritic cells,DCs)成熟,使其停留在未成熟状态,MSCs还可以抑制DCs分泌活性,例如可以抑制DCs表达IL-12。(5)MSCs可以促进调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)分泌免疫调节因子,从而间接调控CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖。(6)MSCs表面表达HLA-G,与自然杀伤细胞(nature killer cells,NK cells)表面的免疫球蛋白样受体1(kill cell immunoglobulin-like receptor 1,KIR1)和免疫球蛋白样受体2(kill cell immunoglobulin-like receptor 2,KIR1)作用,从而抑制NK细胞的功能。

目前,大量的基础和临床研究正在利用MSCs治疗一些免疫相关性疾病,例如系统性红斑狼疮(systematic lupus erythematosus,SLE)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SS)等。Wang等[40]对MSCs治疗重症、难治性SLE的应用进行了长达4年的临床研究和随访调查,在87例接受MSCs移植的SLE患者中进行了平均27个月的随访调查,结果显示:存活率达94%,术后1年康复率为28%,术后4年康复率为50%,总复发率为23%[39]。该研究表明MSCs可以通过改善器官功能性障碍,安全应用于难治性SLE患者的治疗[40]。Gu等[40]对MSCs用于狼疮性肾炎的治疗进行了临床试验及为期12个月的随访,结果显示,患者在MSCs移植后的12个月中,肾功能和肾小球滤过率得到明显改善,肾脏病变活动得到明显缓解。

MSCs在再生医学和组织工程上的应用再生医学和组织工程是医学研究和临床上重要的领域,要获得良好的再生效果,干细胞无疑是最好的移植材料。而MSCs作为干细胞家族的一员,是干细胞组织工程应用的最佳材料。MSCs在组织工程上应用的最大优势就是其可以在体外大规模扩增,并通过人为施加各种干预条件向需要的方向分化。MSCs在移植到体内后不仅可以选择性归巢到受损组织附近,而且还可以分泌促生长因子和抗炎性因子,从而促进受损组织的再生[41]。由于MSCs的低免疫原性,移植的相容性也更理想。

近年来,随着基础和临床研究的不断深入以及材料科学、生物工程学与计算机科学等多学科的交叉,MSCs在再生医学和组织工程上的应用取得了较大进展和重大突破。特别是随着3D打印技术的兴起以及3D新材料支架的应用,MSCs的组织工程应用更是进入一个新的阶段,被广泛应用于骨组织工程,膀胱组织工程以及气、食道重建等方面。Abdul 等[42]评估了骨髓MSCs在体外接种到聚乳酸-羟基乙酸/纤维蛋白(PLGA)支架后形成软骨组织的能力,研究结果表明在体外通过3D-PLGA支架培养的MSCs在适宜条件下可以分化为软骨组织细胞,并具有构建功能型组织工程软骨的能力。Coutu等[43]将MSCs接种于脱细胞基质,并在膀胱切除的大鼠模型中成功构建了组织工程膀胱,且膀胱容量和恢复时间均远优于对照组,膀胱容量在移植6个月后几乎可以完全恢复。Tan等[44]通过种植有骨髓MSCs的猪小肠黏膜下层脱细胞基质(acellular porcine small intestinal submucosa,SIS)支架成功地构建了犬的组织工程食管,并对食道缺损的犬实验模型进行了修复,4周后组织学检测结果表明骨髓MSCs重新上皮化,并无明显炎性反应,12周后观察到长骨骼肌束的形成,由此证明骨髓MSCs复合SIS支架能够促进组织工程食管的上皮化、血管化以及肌肉的再生[44]。Petrella等[45]通过气管镜下注射骨髓MSCs的方法对1例支气管瘘患者进行治疗,60天后纤支镜和CT检查提示瘘口完全封闭,瘘口处活检病理提示底层细胞为纤维固有层,上层为呼吸道上皮增生,成纤维细胞取代平滑肌纤维,免疫组化表明存在鳞状上皮分化。Chang等[46]通过MSCs结合3D打印支架技术的方法完成了气道重建的动物实验,为MSCs在组织工程上的应用提供了新的思路和方法。

结语虽然在MSCs的基础研究和临床应用上国内外学者已经完成了大量实验和研究,但仍存在许多亟待解决的问题。目前尚无统一的、系统的体外诱导MSCs分化为不同组织细胞的方法,MSCs在体外干预诱导以及体内微环境影响下定向分化的具体机制尚不明确。MSCs的其他生物学特性仍需要进一步深入的研究,比如低免疫原性、免疫调节性以及归巢现象的具体作用机制和效应。MSCs的应用仍缺乏临床循证医学证据,在临床应用上仍存在潜在的风险,例如:MSCs的免疫下调作用可能会增加受体感染的机会;MSCs的致瘤性尚有争议,其对已存在肿瘤的影响也尚不明确[47-48]。在实际操作过程中,MSCs的体外处理方式、移植体内微环境、移植路径、移植剂量和时间控制等方面也存在众多问题。在伦理方面,对于MSCs的移植和应用仍缺乏相关法律和道德规范。随着研究的不断深入,对MSCs将会有更为全面、深入的认识,围绕MSCs将会有更多的临床尝试和研究,MSCs在临床上的应用范围也将会更为广泛。基于MSCs的修复与再生能力的医学治疗将有望解决目前所面临的诸多医学难题。

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E-mail:feng.mingxiang@zs-hospital.sh.cn

Advances on mesenchymal stem cells in clinical application

LI Ming1, ZHAN Cheng2, DAI Xi-yu1, YANG Xin-yu1, FENG Ming-xiang2△

(1Eight-yearProgramClinicalMedicine,Gradeof2014,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2DepartmentofThoracicSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Mesenchymal stem cells (MSCs),a kind of pluripotent stem cells,have great value in clinical research and practice because of its high degree of self-renewal,multi differentiation potential,low immunogenicity and immune regulation ability as well as its convenient source,easy to separate,culture,amplification and purification,and still having pluripotent it after several subculture.In this article,we reviews the latest research progress and the existing problems in the development of lung and respiratory,cardiovascular,nervous system and autoimmune diseases,as well as regenerative medicine and tissue engineering.

mesenchymal stem cells;clinical application;regenerative medicine;tissue engineering

R318

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.04.016

2015-09-06;编辑:段佳)

国家自然科学基金(81370587,81401875);复旦大学本科生学术研究资助计划(15016)

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370587,81401875) and the Fudan′s Undergraduate Research Opportunities Program (15016).