放射性125I粒子支架联合介入化疗与普通支架治疗中、晚期食管癌的比较研究

孙琼 徐斌 马艳艳 张凯 王道超

放射性125I粒子支架联合介入化疗与普通支架治疗中、晚期食管癌的比较研究

孙琼 徐斌 马艳艳 张凯 王道超

目的 探讨携带放射性125I粒子食管内照射支架植入联合介入化疗治疗中晚期食管癌的安全性和疗效，并与单纯普通支架植入治疗比较。方法 选择具备外科根治手术禁忌症或患者不愿意接受手术的中晚期食管癌患者32例作为研究对象。愿意接受放化疗15例患者作为研究组，即携带放射性125I粒子食管内照射支架植入联合介入动脉化疗；不愿意接受放化疗17例患者作为对照组，即单纯普通支架植入治疗组。治疗后观察随访支架植入技术成功率、吞咽困难缓解率等近期疗效以及肿瘤分期改变情况、肿瘤标志物变化、远期疗效和近远期并发症，并对有效率、肿瘤分期改变情况、肿瘤标志物变化、并发症发生率及无进展生存期（progression-free survival，PFS）进行分析。结果两组在支架置入后，发热、胸痛、食管穿孔、出血等近期并发症等方面对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者支架移位及再狭窄等远期并发症对比，差异无统计学意义（P＞0.05），但研究组患者术后再狭窄发生时间明显较对照组晚。研究组肿瘤分期和标志物降低程度均大于对照组（P＜0.05）；研究组平均PFS为（15.7±6.2）个月，对照组平均PFS为（6.8±4.9）个月，两组对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 携带125I粒子食管内照射支架联合介入化疗治疗中晚期食管癌能明显缓解吞咽困难、降低肿瘤分期、改善患者生活质量和延长PFS，是安全、有效治疗方法。

食管癌；125I粒子；食管支架；近距离放疗；介入治疗

对于中晚期食管癌患者，治疗目标首先主要是解决患者的吞咽困难，提高生存质量；其次，是延长生存期，即杀伤肿瘤；传统的食管支架只能解决吞咽困难[1]。随着放射性125I粒子应用于临床，国内郭金和等[2]将125I粒子捆绑于带膜或无膜食管支架上，制成放射性125I粒子内照射食管支架，该支架既可以解除吞咽困难，又可以杀伤肿瘤，而且近年来应用于临床并取得较肯定疗效。然而，125I粒子内照射杀伤肿瘤虽然疗效持续但起效慢而且不能杀伤血循环中的癌细胞（CTC），为解决这个临床问题，自2014年3月开展携带125I粒子食管支架植入同时联合介入动脉化疗治疗中晚期食管癌，并与单纯普通食管支架进行对比研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 患者选择入组标准 （1）临床及内镜和病理确诊为中晚期食管癌；（2）临床多学科会诊（MDT）讨论具备外科根治手术禁忌症或不愿接受外科根治手术；（3）吞咽困难Stooler分级为2～4级；（4）患者及家属知情同意并签署同意书。排除标准：（1）非肿瘤所致的食管梗阻；（2）有明显出血倾向，PT超正常值5 s以上；（3）有明显的心、肺功能衰竭及肝肾功能异常者；（4）患者不能配合介入操作者。

1.1.2 临床资料 选择具备外科根治手术禁忌症或患者不愿意接受手术的中晚期食管癌患者32例作为研究对象。愿意接受放化疗15例患者作为研究组，即携带放射性125I粒子食管内照射支架植入联合介入动脉化疗；不愿意接受放化疗17例患者作为对照组，即单纯普通支架植入治疗组。患者基本资料见表1。

1.1.3 支架选择 依据临床影像检查结果（病灶的位置、长度等）进行预先定制，均为南京微创医学科技有限公司生产，其中，研究组支架为捆绑式可携带125I粒子内照射食道专用覆膜支架；对照组支架为单纯普通自膨式覆膜支架。

1.1.4 放射粒子植入术前计划即125I粒子处方剂量和布源粒子选用

中国原子能科学研究院（反应堆工程研究设计所）生产的CIAE-6711型125I密封粒子。应用的粒子TPS是HGGR-2000放射性粒子治疗计划系统（treatment plan system，TPS），由珠海和佳股份有限公司生产。粒子布源为支架出厂时设定即粒子纵横垂直间距为1.0 cm[4]。术前计划：将食管癌灶CT扫描结果通过DICOM接口直接传入TPS：在需要植入粒子的相应层面勾画肿瘤靶体积（gross tumor volume，GTV）及计划靶体积（planning target volume，PTV），PTV应大于GTV边缘0.5～1.5 cm；确定处方剂量（prescribed dose，PD）、推荐周边剂量（matchedperipheral dose，MPD），本组TPS结果，单纯内放PD给予60～80 Gy，补量20 Gy，选取粒子活度为0.6 mCi，满足靶区剂量D90＞匹配MPD，再依据粒子支架生产时的粒子布源间距（纵横1.0 cm），然后自动载入TPS计算出预计粒子植入数量、计算靶区总活度；计算术前等剂量曲线；导出术前剂量—体积直方图（dose-volume histogram，DVH）[5]。

表1 两组病例入组时基本资料（±s）

表1 两组病例入组时基本资料（±s）

注：Ⅲ期是指T3N1M0或T4任何NM0，Ⅳ期是指任何T任何NM1[3]。

性别 病理 吞咽困难 狭窄部位 肿瘤分期 转移 PS评分男 女 腺癌 鳞癌 2级 3级 4级 上 中 下 Ⅲ Ⅳ 有 无 不明 0～2 3～4研究组 7 8 63.22±7.21 1 14 1 8 6 2 8 5 6 9 2 12 1 11 4对照组 11 6 66.17±6.99 1 16 1 10 6 3 10 4 5 12 3 11 3 13 4 P 0.326 0.563 0.821 0.655 0.477 0.297 0.522 0.246组别 年龄

1.1.5 研究组经动脉介入化疗方案 选择中晚期食管癌的一线化疗方案即DCF方案，但是每种药物的剂量仅为静脉化疗的20%，即多西他赛7.5 mg/m2，顺铂7.5 mg/m2，5-Fu 120 mg/m2。周期间隔21 d，3～6个周期。

1.2 方法

1.2.1 对照组 单纯普通食道覆膜支架植入，采用咽喉部局麻，口服利多卡因胶浆，DSA引导下应用碘海醇对口咽、食道和胃进行造影，目的，一是排除食管气管或/和食管纵膈瘘；二是确定病灶的位置、长度、狭窄程度；三是做好透视定位，本组病例采用双重定位即透视下骨性标志定位法和体表安放金属标记针定位法。0.035超滑导丝配合5F单弯造影导管（Cords）透视监控下越过病灶狭窄部位进入胃，造影证实导管在胃内，交换成Stiff超硬导丝，导丝头端在十二指肠内，DSA透视监控下引入支架输送系统，依据定位标记将支架通过癌灶，并保持支架超过癌灶远近端各2 cm以上，缓慢释放支架，退出支架输送器及导丝，造影证实支架位置满意、通畅良好、无造影剂渗漏，然后常规给患者口服冰盐水止血。术后摄取食管支架的X线平片，注入对比剂显示支架的膨胀情况及梗阻缓解情况。

1.2.2 研究组 （1）将术前计划TPS计算出的125I粒子（活度为0.6 mCi），按设定好的布源方案装载在术前定制的食道内照射支架上，然后，进行支架植入，方法同对照组；（2）患者口服冰盐水后休息20 min，观察无消化道分泌物和出血，无不适主诉，心电监护示生命体征平稳，然后进行动脉介入化疗灌注，过程操作如下，采用局麻Seldinger法经右侧股动脉插入动脉鞘，应用Mick导管选择进入肿瘤供血动脉后，行造影评估肿瘤染色情况，然后按照术前化疗方案进行动脉灌注化疗。注意的是，化疗药物的合理分配，即根据肿瘤造影评估结果，主要供血动脉灌注药物剂量要多，因为每段食管的供血动脉不一样：上段食道血供主要来自双侧支气管动脉、锁骨下动脉；中段食道血供主要来自食道固有动脉；下段食道血供主要来自食道固有动脉、胃左动脉和左膈下动脉。

1.3 观察指标及随访内容

（1）即刻疗效：吞咽困难缓解的程度和比率；吞咽困难判定标准，根据Stooler分级标准[6]判断吞咽困难程度：0级：能进普食；1级：能进软食；2级：能进半流质；3级：能进流质；4级：完全不能进食。

（2）近期临床疗效（吞咽困难和生存质量）：生活质量评价指标：由于本组患者主要是中晚期恶性肿瘤导致的食道梗阻，是属于肿瘤并发症，临床主要观察症状的改善情况，如：吞咽困难、饮食情况、体力状况等，患者受影响的主要是生活质量和生存期，这两指标也是本组患者的终点指标，因此，本研究采用国际通用的生活质量评价标准方法[7]，即EORTC QLQ-C30评分，评价标准是：①显效，治疗后标准分较治疗前改善20分以上；②有效，改善10 ～ 20分；③无变化，改善0 ～ 9分；④加重，较治疗前恶化10分以上。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

（3）近期客观疗效：客观疗效的评价参考WHO实体肿瘤评价标准[8]进行影像学评价，术后3个月行CT检查，把治疗前后CT图像上2个相互垂直的肿瘤最大直径的乘积进行比较，疗效评价标准为：①完全缓解（CR）：食管癌病灶或肿大淋巴结完全消失，影像学检查不能显示或仅有条索状影；②部分缓解（PR）：病灶缩小＞50%；③稳定（SD）：病灶缩小＜ 50%或增大＜25%；④进展（PD）：病灶或淋巴结增大≥25%，或出现新的转移性淋巴结。当有多个淋巴结同时治疗，以疗效最差者为准。客观有效率=（CR+PR）例数／总例数×100%，获益率=（CR+PR+SD）例数／总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数

±标准差）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，两组患者生存时间比较采用Log-Rank检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 即刻疗效

两组支架植入技术操作成功率均为100%，无粒子脱失；两组支架植入后即刻吞咽困难缓解率均为100%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 近期临床疗效

（1）术后1～3个月随访，32例患者均存活，评价患者吞咽困难缓解情况，结果：所有病例吞咽困难均改善明显，Stooler分级均为0～1级。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）生存质量比较，即EORTC QLQ-C30评分，两组效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 影像学评价结果和近期客观疗效

（1）肿瘤分期的变化，治疗后3个月行CT等影像学检查，评估肿瘤分期，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。（2）近期客观疗效，治疗后6个月，两组患者均获得疗效评估，两组客观有效率及获益率进行比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。以上两个结果提示研究组125I粒子支架联合介入动脉化疗在解除食道梗阻的同时能有效杀伤食管癌病灶从而降低肿瘤分期明显提高客观疗效。

2.4 肿瘤标志物的变化

术后3个月进行CEA和CA19-9检测，两组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。此结果提示研究组125I粒子支架联合介入动脉化疗在解除食道梗阻的同时能有效杀伤肿瘤，从而降低血清肿瘤标志物。如表5。

表2 两组近期疗效比较（EORTC QLQ-C30）

表3 两组病例治疗后3个月肿瘤分期改变的比较

表4 两组治疗后6个月客观效果比较（n）

表5 两组病例治疗后3个月肿瘤标志物改变的比较（n）

2.5 临床并发症的发生率

2.5.1 支架移位 有2例发生移位，研究组和对照组各1例，均系术前吞咽困难Stooler分级2级患者。此结果提示Stooler分级2级不适合支架植入。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5.2 术后近期并发症 研究组3例，发生率20%（3/15）。其中，1例患者术后24 h内发热，对症处理后正常；2例患者术后发生胸痛，对症治疗，3 d内消失；对照组4例，发生率23.5%（4/17）。其中，1例患者术后10 h发热，对症处理后正常；1例患者术后3 h发现有少量出血，约50 ml，经口服冰盐水、应用止血药物后出血停止，2例术后即刻发生胸痛，仅对症处理，3 d后胸痛消失。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5.3 支架置入后支架再狭窄 研究组2例，发生率13.3%（2/15），发生时机是支架置入12个月后，胃镜证实为良性增生，予以再置

1枚普通支架后，狭窄解除、梗阻症状消失；对照组3例，发生率17.6%（3/17），发生时机是支架置入术后6个月内，狭窄位于支架的两端，均行胃镜证实为肿瘤进展后长入支架，采用球囊扩张后再用加长的携带放射性125I粒子食管内照射支架全覆盖置入。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但研究组患者术后再狭窄发生时间明显较对照组晚。

2.6 中远期疗效

两组PFS的比较结果，所有患者治疗后均得到3～24个月随访，平均（10.7±4.6）个月。研究组PFS为8～30个月，平均（15.7±6.2）个月；对照组PFS为5～13个月，平均（6.8±4.9）个月，两组经Log-Rank检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。本组结果提示研究组治疗方法可延长PFS。

3 讨论

3.1 携带放射性125I粒子食管内照射支架应用于临床：中晚期食管癌治疗的里程碑

传统外放疗或/和全身静脉化疗可以达到减瘤荷而缓解进食困难，但是这两种方法均有共同的缺点：吞咽困难缓解起效慢，缓解程度小，而且具有严重并发症和不能持续杀伤肿瘤。国外Okawa等报道[9]尽管外放疗技术不断创新，相继出现了适形放疗、调强放疗、质子放疗等技术，但并没有提高肿瘤临床获益的金标准：PFS，同时并没有减少外放疗的并发症发生率，仍高达14.9%。从用普通食道支架植入解决吞咽困难这一技术开始，在二十世纪很长一段时间内，学者们对支架进行多方面反复持续的研究和改进，譬如，对支架材料改进和对支架的力学改型，包括由裸支架到覆膜支架、由单节支架到多节支架和对支架端的改型等，国内朱光宇等报道[10]对普通食道支架进行力学改型并联合外放疗仍然不能解决支架术后再狭窄和肿瘤病灶进展的问题。本研究结果显示携带放射性125I粒子食管内照射支架联合介入化疗组（研究组）能明显提高近期客观疗效（术后3个月评价研究组为66.7%高于对照组5.9%）、使癌灶明显缩小、肿瘤分期降低（术后3个月影像学评估研究组15例中有12例即80%病例肿瘤分期降低，而对照组无病例肿瘤分期降低）、肿瘤标志物降低（术后3个月CEA和CA19-9研究组15例中有10例即66.7%病例降低，而对照组无病例降低）、生存质量即EORTC QLQ-C30评分明显改善、明显延长了患者PFS[研究组平均（15.7±6.2）个月，长于对照组平均（6.8±4.9）个月]。可见，携带125I粒子食管内照射支架植入技术不仅能达到持续杀伤肿瘤和快速缓解吞咽困难的目的，而且解决传统外放疗或/和全身静脉化疗的副作用，譬如，局部的食管气管瘘、放射性肺炎、食管狭窄、食管溃疡和全身的骨髓抑制、严重胃肠道反应不能进食等，从而提高了患者治疗的依从性，成为治疗中晚期食管癌的里程碑，具有划时代意义。

3.2125I粒子食管内照射支架植入联合介入动脉灌注化疗是优势互补、增加疗效的治疗模式

想高效的杀伤肿瘤病灶，就要在时间和空间上都能满足杀伤肿瘤的需要。空间上既有癌灶内的，还有血循环内的癌细胞（CTC），携带放射性125I粒子食管内照射支架植入病灶后，125I粒子持续释放r射线，即起到持续杀伤肿瘤的作用，但只能直接杀伤癌灶内的肿瘤，而不能杀伤CTC[11]；而时间上不仅要求持续，还要快速即刻，要想解决这个问题，联合介入动脉灌注化疗技术可以解决即刻快速杀伤CTC。本组研究结果显示，联合介入动脉化疗的研究组可以达到：（1）持续可靠杀伤癌灶，使肿瘤减荷降期，研究组肿瘤分期和标志物降低程度均优于对照组（P＜0.05）；（2）明显延长患者生存期，研究组的平均PFS为（15.7±6.2）个月，对照组的平均PFS为（6.8±4.9）个月，两组对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）生存质量明显提高，EORTC QLQ-C30评分明显改善。因此，二者联合起到优势互补、增加疗效的作用。

3.3 中晚期食管癌治疗的问题与展望

近年来随着肿瘤治疗理念的改变，即肿瘤是慢性病，尤其是中晚期肿瘤的治疗主要是多学科综合治疗和带瘤生存，为了达到中晚期食管癌的治疗目标，采用微创腔内介入植入食管支架，尤其是本研究的研究组方法即利用携带放射性125I食管内照射支架联合介入动脉灌注化疗二者时间和空间的协同作用，可明显提高疗效，但仍然避免不了食道蠕动而致的支架移位和异物刺激组织增生而形成术后再狭窄的问题。要解决这些问题，未来可能在支架的材料上进行改进，目前有学者提出生物可降解食管支架的设想，正在作基础研究，是崭新的研究方向[12-13]。本研究的不足之处是，缺乏大宗病例对照研究，远期疗效仍有待大规模、多中心的临床试验作长期随访对比研究。

总之，本研究结果表明携带放射性125I粒子食管内照射支架联合介入动脉灌注化疗是安全、有效的治疗方法，而且具有诸多优势，明显优于普通覆膜支架，应用前景广阔。

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Comparative Study of Radioactive125I Particle Stent Combined With Interventional Chemotherapy and Conventional Stent in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer

SUN Qiong XU Bin MA Yanyan ZHANG Kai WANG Daochao Interventional Therapeutic Center, The Worker Hospital of Suqian City, Suqian Jiangsu 223800, China

Objective To evaluate the safety and therapeutic effect of stent with radioactive125I particles placement combined with interventional chemotherapy in treating patients with advanced esophageal carcinomas, and to compare with conventional self-expandable metal stent placement. Methods Choose to have surgery contraindication or patients are not willing to accept surgery in 32 cases of advanced esophageal carmnoma, the patients were divided into study group (n=15) and control group (n=17). Postoperative technical success rate, the change of tumor staging and tumor marker ,short-term and long-term results, remission rate of dysphagia, short-term complications and long-term complications were observed, and the effect rate, the change of tumor staging and tumor marker, the occurrence rate of complications , PFS were calculated and analyzed. Results No significant difference in the occurrence of fever, severe chest pain, esophageal perforation and hemorrhage existed between two groups (P＞0.05). The difference in the occurrence of long-term complications such as stent migration or restenosis between two groups was not statistically significant (P＞0.05). The reduction degree of tumor staging, tumor marker in the study group was significantly higher than that in the control group (P ＜0.05). The mean PFS in the study group and in the control group was (15.7±6.2) months and (6.8±4.9) months respectively, the difference between two groups was statistically significant (P＜0.05). ConclusionThis results of study indicate that for the treatment of advanced esophageal carcinomas the implantation of esophageal stent with radioactive125I particles combined with interventional chemotherapy can surely and markedly lower tumor staging, improve the qualily of life as well as prolong the patient's PFS and relive the symptom of dysphagia.

Esophageal cancer,125I particle, Esophageal stent, Brachytherapy, Interventional therapy

R735.1

A

1674-9308（2016）32-0145-05

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.32.082

江苏省宿迁市工人医院介入中心，江苏 宿迁 223800