土三七导致肝窦阻塞综合征20例

徐静 郑文凯 李平 盛云峰 谢芳 董源 于乐成 汪茂荣



·论 著·

土三七导致肝窦阻塞综合征20例

徐静 郑文凯 李平 盛云峰 谢芳 董源 于乐成 汪茂荣

目的 分析土三七导致肝窦阻塞综合征(SOS)患者的临床特点及诊治方法。方法 回顾性分析2011年11月至2015年12月收治的20例服用土三七所致肝窦阻塞综合征患者的临床诊治资料。结果 20例患者中以老年人居多，大多数在服药的4个月内发病，均以腹胀为首发表现，所有患者肝脏CT或MRI检查均有“地图样”改变，肝静脉变细或不显示，1例患者出现肝肿大且无腹水，余19例均有腹水，有饮酒史和无饮酒史患者的肝损伤未见显著差异。20例患者中，1例治愈，7例好转，其中有2例是行TIPS治疗后好转。结论 土三七可导致SOS的发生，肝脏CT或MRI检查有特征性的表现，早期抗凝、改善微循环治疗有一定疗效，应重视土三七的肝毒性。

肝窦阻塞综合征；土三七；肝损伤

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，过去被称为肝小静脉闭塞症(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，小叶中央静脉阻塞是本病的基本病理改变，但随着对其发病机制的不断深入研究，发现该病发生的最早、最根本的病理改变是肝窦阻塞。临床上多有报道造血干细胞移植、放化疗以及服用含有吡咯烷生物碱(pyrrolidine alkaloids，PAs)的植物等可引起HSOS。本文回顾性分析20例土三七导致肝窦阻塞综合征住院患者的临床资料，探索其临床特点及诊治方法。

资料和方法

一、研究对象

南京中医药大学附属八一医院2011年11月至2015年12月收治服用土三七导致肝窦阻塞综合征的20例患者(其中有1例住院2次，有1例住院3次)。20例患者中男性17例，女性3例，年龄47～74岁，60岁以上(包括60岁)有15例，平均年龄63.5±5.55岁。其中11例患者既往无肝炎及肝硬化病史，9例患者有饮酒史，其中8例有酒精性肝硬化病史，但既往均未发生失代偿表现。

二、诊断标准

采用Baltimore标准诊断HSOS，具体为出现高胆红素血症(血清胆红素≥2 mg/dL)，同时至少有以下2 条表现：①肝肿大，伴有疼痛；②体质量增加超过原体质量5%；③腹腔积液[1]，所有病例发病前均有时间不等的服用土三七病史，结合影像学检查特征性表现作出诊断，并排除布-加综合征、肝静脉狭窄、心源性肝淤血等其他原因导致的肝功能损害和门静脉高压以及特异性感染和肿瘤引起的腹水[2]。

三、研究方法

收集患者发病前的服药情况，分析其临床表现、实验室和影像学结果、诊治经过及预后。肝功能指标、凝血指标、血常规指标均取患者入院后首次检查结果。疗效评估：①治愈：肝功能恢复正常，腹水完全消退；②有效：症状减轻，肝功能指标好转，腹水减少；③无效：症状无减轻，肝功能指标无好转或者恶化，腹水无减少；死亡。

四、统计分析

所有数据均使用SPSS 13.0统计软件进行分析。计数资料构成比采用R×C表的χ2检验，计量资料比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、服药情况调查

20例患者发病前均有明确的服用土三七单药或成方病史，其中9例有饮酒史的患者服用了土三七泡酒。服药后1个月内发病的有11例，4个月内发病的有16例，6个月内发病的有18例，2年左右发病的有1例，10年以后发病的有1例，发病时间最短7 d，最长达10年余，大多数患者在服药的4个月内发病。服用土三七的剂量具体不详，能提供用量的有2～3匙/d，约10～15 g。20例患者中，因骨折、外伤及保健、养生服药的居多，分别占30%、40%；因活血、止痛服药的居中，占20%；而为治疗高血压及咳嗽、咳痰服用的较少，各占5%。

二、临床表现和辅助检查

20例患者服用土三七后均以腹胀为首发症状，同时伴有乏力、纳差，部分出现肝区疼痛及尿黄等不适，体检仅1例出现肝肿大且未出现腹水，余均未见肝脏有明显肿大且均有大量腹水；CT或MRI检查20例均有肝脏密度不均，门静脉期表现呈特征性的“地图样”、“斑片状”，肝静脉显示不清、变细或未见显示，其中14例有肝硬化。9例有饮酒史的患者影像学检查均有脂肪浸润，其中8例见肝硬化。实验室检查总胆红素(TBil)无1例高于5 ULN，在2～5 ULN之间有5例，占25%，其余15例均小于2 ULN，占75%；ALT增高大于5 ULN为8例，占40%，高于10 ULN为2例，占10%；血清白蛋白(Alb)<35 g/L为8例，占40%，<32 g/L为2例，占10%；凝血酶原时间(PT)延长超过2 s的有3例，占15%。20例患者中有饮酒史的较无饮酒史的血常规、肝功能及PT差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。所有患者丙型肝炎病毒指标、自身免疫性肝炎指标、甲胎蛋白均为阴性；15例患者行腹水检查均为漏出液。

三、诊治经过

所有患者入院后均停止服用土三七，并给予相应对症治疗：①控制水的摄入，予以利尿处理，伴有低白蛋白血症的予以补充人血白蛋白或者血浆；腹水量大者，适当给予腹腔穿刺放腹水治疗；②保肝、抗炎及改善肝脏微循环，给予异甘草酸镁、谷胱甘肽、前列地尔、丹参川芎嗪、低分子肝素等治疗；③给予头孢类或喹诺酮类抗生素预防或控制腹腔感染；④给予质子泵抑制剂抑酸，预防消化道出血处理，有2例患者给予经颈静脉肝静脉门静脉分流术(TIPS)治疗。

四、预后

经上述治疗后，20例患者中，1例治愈，7例好转，其中2例为行TIPS治疗后好转，12例无效。治愈的1例为服药1周、无腹水产生的患者。

表1 20例患者中有无饮酒史的临床生化指标比较(±s)

WBC: 白细胞；PLT: 血小板；TBil: 总胆红素；ALT: 丙氨酸转氨酶；AST: 天冬氨酸转氨酶；Alb: 白蛋白；PT: 凝血酶原时间

讨 论

土三七又名景天三七、菊三七，是一种多年生的草本植物，属菊科。因其与三七仅一字之差，被很多人误认为无毒，而用于外伤、骨折的治疗或者作为保健品用来养生，且不知土三七并非三七，其含有吡咯烷生物碱，服用后会导致肝窦和肝小静脉内皮细胞受损，引起SOS[3]。

SOS多见于造血干细胞移植，并与环磷酰胺、长春新碱、硫唑嘌呤等化疗药物及免疫抑制剂使用有关，也可见于全身或肝脏的局部放疗[4]。自上世纪报道牙买加儿童因误食狗舌草(含有吡咯烷生物碱)导致HVOD后，越来越多研究证实吡咯烷生物碱具有肝毒性，我国高新生等[5]在土三七的根部发现了吡咯烷生物碱，并用它成功建立了HVOD的小鼠模型。目前对其发病机制的研究表明，吡咯烷生物碱可破坏肝窦内皮细胞屏障，红细胞进入间隙后，会切断肝窦之间的连接，从连接处分离的细胞将导致肝窦栓塞，肝脏会出现缺血、坏死及中央静脉等小静脉的损害，后期会参与门静脉高压的形成及发展[6]。

病理诊断是HSOS诊断的金标准，但因大多数患者发病时伴有腹水，无法行肝穿刺活检术检查，而近年研究发现其影像学特征性“地图样”、“斑片状”的表现及肝静脉狭窄或不显示，可替代病理检查协助确认诊断[7-8]。

本研究收集的20例患者中，均有明确的服用剂量不等、时间不等的土三七病史，以老年人居多，可能是由于受教育文化程度限制，老年人对中草药的认识不够，更容易听信民间土方。临床发病急性表现的较少，仅有1例出现了肝肿大且无腹水，而大多为慢性损害，以门静脉高压为显著表现，伴有大量腹水，高黄疸的少见，血清白蛋白基本正常，PT明显延长的较少，肝功能损害相对较轻，有饮酒史在导致肝功能损害的程度上未见到有加重倾向。

HSOS目前无特效的药物治疗，有研究表明肝素、丹参等抗凝、改善微循环治疗可取得一定疗效，虽有报道去纤苷疗效较好，但该药国内未见使用报道[9]。本研究的20例患者中，经对症及抗凝、改善微循环治疗，急性期的1例患者治愈，部分患者病情得到改善，但对慢性期形成的门静脉高压、腹水的疗效欠佳，有2例患者经TIPS治疗后得到缓解，表明在发病早期疗效较好，病情进展至肝硬化、门静脉高压形成时，药物疗效欠佳，可以考虑TIPS或者肝移植治疗。

我国作为中草药的起源国，中草药使用有几千年的历史。随着对药物研究的不断深入，发现越来越多过去未得到重视的药物毒性作用被人们所认识，土三七的肝毒性不仅要引起医生的重视，争取尽早诊断、及早治疗，更应该加强宣教，让老百姓远离土三七，慎用土三七。

[1] Jones RJ,Lee KS,Beschorner WE,et al.Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation.Transplantation,1987,44:778-783.

[2] Shulman HM,Gooley T, Dudley MD, et al.Utility of transvenous liver biopsies and wedged hepatic venous pressure measurements in sixty marrow transplant recipients. Transplantation, 1995,59:1015-1023.

[3] 杨丽，霍继荣，欧大联. 土三七致肝小静脉闭塞症临床与诊断. 肝脏, 2009，14: 433-434.

[4] 杜洪涛，徐浩. 肝窦阻塞综合征研究进展. 当代医学, 2013，19: 20-21.

[5] 高新生，肖绍树，贺降福，等. 土三七生物碱成分分析及肝小静脉闭塞病小鼠模型建立. 中国中西医结合消化杂志，2006, 15: 311-313.

[6] Coppell JA, Brown SA, Perry DJ. Veno-occlusion disease:cytokines, genetics and haemostasis. Blood Rev，2003, 17: 63-70.

[7] 陈华忠，董米连，邵辉，等. 土三七致HBsAg阳性患者肝小静脉闭塞病的诊断和治疗. 中华临床感染病杂志，2010，3：76-79.

[8] 胡智斌，张鹏，姚海泉，等. 肝小静脉闭塞病的CT和低场MRI诊断价值(5例报告并文献复习).中国CT和MRI杂志，2011，9：11-12，24.

[9] 刘玉兰.肝窦阻塞综合征：临床诊治面临的问题和挑战. 中华消化杂志，2015，35：73-76.

(本文编辑：钱燕)

Clinical analysis of 20 cases with gynura segetum-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome

XUJing,ZHENGWen-kai,LIPing,SHENGYun-feng,XIEFang,DONGYuan,YUYue-cheng,WANGMao-rong.

BayiHospitalaffiliatedNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210002,China

Correspondingauthor:WANGMao-rong,Email：maorongwang@gmail.com

Objective To investigate the clinical features, diagnostic methods and treatments of hepatic sinusoidal obstruction syndrome (HSOS) induced by gynura segetum. Methods In this retrospective cohort study, clinical data of 20 gynura segetum-induced HSOS patients from November 2011 to December 2015 in our hospital was collected. Results Most patients were the elderly, and developed in subacute onset within 4 months since receiving gynura segetum. Among all 20 cases, initial symptom was abdominal distension, and results of abdominal CT or MRI examination showed map-like density changes with narrowing or invisible hepatic veins. There was 1 case occurred with hepatomegaly and no ascites, while the other 19 cases had ascites. It showed no significant difference in liver injury between patients with or without drinking history. All patients received clinical therapy after hospitalized, 1 case was cured, and 7 cases were improved including 2 received transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Conclusion Gynura segetum can cause HSOS, which shows characteristic performance in CT or MRI and can be improved by early anticoagulation and microcirculation therapy. Furthermore, hepatotoxicity of gynura segetum deserves more attention.

Hepatic sinusoidal obstruction syndrome; Gynura segetum; Liver injury

210002 江苏 南京中医药大学附属八一医院 全军肝病中心

汪茂荣，Email：maorongwang@gmail.com

2016-05-30)