不同分割剂量放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌的分析

江一鸣　徐瑶　杨新妹★　王爱芬　李侠　张炜

不同分割剂量放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌的分析

江一鸣徐瑶杨新妹★王爱芬李侠张炜

目的 探讨两种不同分割剂量放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌的疗效。方法 将自2012年2月至2015年7月收治的200例骨转移癌患者随机分为单次分割联合唑来膦酸（单次组）（97例）和常规分割联合唑来膦酸（常规组）（103例）。单次组给予单次剂量8GY放疗+唑来膦酸（4mg）；常规组给予常规分割30GY+唑来膦酸（4mg），观察两组治疗效果。结果 骨转移癌治疗效果有效率单次组85.57%，常规组71.84%，两组骨转移癌治疗效果的总有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。骨痛改善有效率单次组为89.69%，常规组为83.50%，两组骨痛改善有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。卡氏（KPS）评分变化有效率单次组为86.60%，常规组为78.64%，两组卡氏（KPS）评分变化有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组发生不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 不同分割剂量放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌疗效明确，单次分割剂量与常规分割剂量的治疗效果相当，但单次分割剂量治疗周期短、次数少、费用低，可推荐为目前治疗骨转移的理想方案。

放射治疗 唑来膦酸 骨转移癌

骨骼是恶性肿瘤转移的常见靶器官之一。肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等易发生骨骼的转移，恶性肿瘤骨转移易引起骨痛、病理性骨折等，严重影响患者生活质量［1］。相当多的临床研究已证实单次分割放疗和多次分割放疗对于恶性肿瘤骨转移导致骨痛有良好的疗效［2］。唑来膦酸是目前抗骨吸收能力最强的第三代双膦酸盐药物，也是破骨细胞介导骨吸收的抑制剂，对恶性肿瘤骨转移引起的疼痛疗效确切，不良反应少，已被国内外广泛应用。本院于2012年2月至2015年7月对200例晚期恶性肿瘤骨转移性疼痛患者使用唑来膦酸联合不同分割方式放疗进行治疗，取得较好疗效，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 200例晚期恶性肿瘤骨转移性疼痛患者均经病理组织学或细胞学诊断证实，所有患者病情已至Ⅳ期，其中男116例，女84例；年龄30～85岁，中位年龄63岁。原发肿瘤：肺癌51例，前列腺癌20例，乳腺癌29例，消化道恶性肿瘤48例，甲状腺癌36例，鼻咽癌10例，肾癌6例。骨转移均经骨扫描、CT或MRI检查证实有单发或多发性骨转移，其中放疗部位长骨76例，盆腔63例，脊柱37例，其他24例，均为溶骨性骨转移，临床上均有不同程度的骨痛，部分病例存在机体功能障碍。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法 放射治疗：采用医科达直线加速器6MeV-X线照射，均在模拟定位机下结合CT、ECT、MRI、X线定位，视野照射包括病灶外2cm，椎体按照病灶+1个椎体，一般单发性骨转移病灶采用局部单野照射，多发性病灶对于疼痛最明显处采用对向二野照射，并且同时照射野≤3个。单次分割放疗剂量为一次性8GY，常规分割放疗剂量为3GY/次，5次/周，共30GY/（10次·2周）。两组均唑来膦酸治疗：放疗当天起予以注射用唑来膦酸（江苏恒瑞）剂量为4mg，用100ml 0.9%氯化钠注射液稀释，进行≥15min静脉滴注，重复1次/3～4周，连续2个周期。

1.3观察指标和疗效判定 （1）骨转移癌治疗效果评价：按照WHO转移癌疗效评价标准［3］：完全缓解（CR）：病灶完全消失，并且维持＞4周。部分缓解（PR）：病灶缩小≥50%或者钙化，并且维持＞4周。稳定（SD）：病灶无明显的变化≥4周，或者病灶增加＜25%、减少＜50%，需要经过≥8周治疗评价。进展（PD）：病灶增加25%或者出现了新的病灶。总有效率=（CR+PR）/总病例。（2）骨痛改善评价：根据主诉疼痛的程度分级法（VRS法）［4］，0级（无疼痛）、Ⅰ级（轻度，疼痛可忍受，可以正常生活）、Ⅱ级（中度，有显著疼痛，难以忍受，难以睡眠，睡眠受干扰）、Ⅲ级（重度，疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰可伴自主神经紊乱或被动体位），临床上癌症疼痛治疗疗效评价用划线法将疼痛分（0～10分）让患者在服药后自己划线以表示疼痛程度的变化。根据上述方法的结果可将疗效分四种：完全缓解（CR）：治疗后完全无痛。部分缓解（PR）：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活。轻度缓解（MR）：疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰。无效（NP）、与治疗前比较无减轻。有效率=（CR+PR+MR）/总病例。（3）卡氏（KPS）评分变化评价：显效（KPS评分提高＞20分）、有效（KPS评分升高10＜20分）、无效（KPS评分稳定或者降低）。（4）不良反应：观察有无畏寒发热，食欲改变、骨痛加重、下颌骨坏死等，监测血电解质、肝肾功能及血常规变化。

1.4统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计数资料采用χ2检验，两组患者骨痛改善采用秩和检验进行比较，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组骨转移癌治疗效果比较 骨转移癌治疗效果有效率单次组为85.57%，常规组为71.84%两组骨转移癌治疗效果的总有效率差异无统计学意义（χ2=5.57，P＞0.05），见表1。

表1　三组骨转移癌治疗效果比较（n）

2.2两组骨痛改善评分变化比较 两组治疗后骨痛改善比较，骨痛改善的有效率单次组为89.69%，常规组为83.50%，两组骨痛改善有效率差异无统计学意义（χ2=1.64，P＞0.05），见表2。

表2　两组骨痛改善评分变化比较（n）

2.3两组KPS评分变化比较 两组治疗后KPS评分变化比较，卡氏（KPS）评分变化有效率单次组为86.60%，常规组为78.64%，两组卡氏（KPS）评分变化有效率差异无统计学意义（χ2=2.19，P＞0.05），见表3。

表3　两组KPS评分变化比较（n）

2.4不良反应比较 治疗过程出现主要不良反应有发热、恶心呕吐、头痛头晕、肌肉关节酸痛、低钙血症、白细胞计数减少等，其中单次组发生不良反应的患者11例（40.74%），常规组不良反应的患者9例（33.33%），两组间差异无统计学意义（χ2=0.365，P＞0.05），并且这些不良反应在治疗过程中经对症处理后均好转。

3　讨论

骨转移是恶性肿瘤最常见的转移部位之一，多见于原发肿瘤是乳腺癌、前列腺癌和肺癌等。临床表现主要有不同程度的骨痛、肿块、压迫症状，甚至伴有病理性骨折。骨转移癌的治疗通常以姑息治疗为主，着重在于缓解疼痛、预防病理性骨折、增强活动能力、提高生活质量，其治疗包括对症治疗、全身治疗和局部治疗。目前可以选择的治疗手段有放疗、化疗、双磷酸盐类骨吸收抑制剂治疗、生物治疗（新靶向药物治疗等）、镇痛和其他支持治疗［5］。

对于放射治疗，尽管近年手术和内科治疗取得了新的进展，但放射治疗仍然是治疗骨转移性疾病的基石。本组200例放疗联合唑来膦酸总有效率78.5%，高于通常单纯放疗70%的有效率［6］，而单次放疗与常规分割放疗相比效果与副反应均无明显差异。目前在骨转移癌放疗技术上越来越多的荟萃分析肯定了单次照射和多次分割照射的疗效，但在如何分割及照射次数的问题上仍存较大争议［7-8］。最常见的姑息性治疗方案是一次性完成8GY的外照射，即单次大分割照射，或是采用多次分割照射方式如：20GY分5次完成（4GY/次）；30GY分10次完成（3GY/次）或者40GY分20次完成（2 GY/次）［9-11］。

恶性肿瘤骨转移疼痛一方面与骨吸收活性增加相关，另一方面可能和破骨细胞活性增强导致骨肿瘤微环境酸化相关［12-13］。双磷酸盐类在体内能选择性地进入骨组织，通过防止羟膦酸灰石结晶溶解和直接强力抑制破骨细胞活性而抑制骨质破坏。当发生骨质吸收时，选择性地沉积于破骨细胞下面，使破骨细胞不能作用于骨基质，其前体亦不能进一步分化成熟；同时，破骨细胞吞噬含双膦酸盐类的骨质后，可以导致死亡。另外双膦酸盐还抑制破骨细胞合成释放前列腺素，乳酸等致痛性因子和炎性介质，达到减轻疼痛的目的［14］。唑来膦酸是迄今为止药理活性最强的双膦酸盐类药物，能更高效地抑制破骨细胞的活性，从而减轻骨痛的程度，降低骨相关事件的发生率［15］。

目前双膦酸盐联合放疗时放疗的分割方式、双膦酸盐使用方式、剂量均为国内外研究的热点。放疗止痛的机制尚未完全明确，单独使用双膦酸盐或单独外照射均可治疗伴有疼痛的骨转移癌，最近研究显示唑来膦酸联合放疗治疗骨转移癌疼痛的协同作用。本资料中将唑来膦酸与局部放疗结合，相互取长补短治疗骨转移癌，获得了满意的止痛效果，结果显示唑来膦酸联合8Gy单次和30Gy/10次照射的疗效无明显差异。尽管目前骨转移癌放疗的最佳技术和剂量与分割尚不明确，但作者认为可依据患者的一般情况、病理类型、原发病变控制情况，转移病变的范围及既往治疗情况，制定个体化的治疗方案，进行剂量-时间分割的调整。虽然本组资料表明单次放疗与常规分割放疗疗效相当，但对于原发灶控制良好、骨转移癌属单发病灶、有较长生存期患者，如果一般状况良好，无明显行动困难，或照射区内有重要器官或照射野较大时，宜给予30Gy分10次的分割照射，不仅反应小，而且疼痛缓解维持稍好。对于原发灶治疗效果不佳、已发生多脏器转移或多发性骨转移、活动困难体质较差者，在四肢骨、骨盆承重骨可行大剂量少分割甚至行单次大剂量6～10Gy冲击放射治疗［16］。

总之，唑来膦酸联合不同分割的放疗能较好控制骨转移癌患者的疼痛，提高生活质量。对于联合何种分割方式可依据患者的身体情况和经济条件，必须制定个体化的治疗方案，进行剂量-时间分割的调整。作者认为对于原发灶治疗效果不佳、已发生多脏器转移或多发性骨转移、活动困难体质较差者可优先考虑单次放疗。

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Objective To explore the therapeutic effects of two fractional doses of radiotherapy combined with zoledronic acid on treating bone metastases. Methods 200 cases of patients with bone metastases that were admitted and treated from February 2012 to July 2015 who were randomly divided into the single fraction radiotherapy combined with zoledronic acid （the single group，n=97），and the conventional fraction radiotherapy combined with zoledronic acid（the conventional group，n=103）. The single group was administered a single dose radiotherapy（8GY）combined with zoledronic acid （4mg），while the conventional group was given conventional fraction（30GY）combined with zoledronic acid （4mg）; and the therapeutic effects of the two groups were observed. Results The effective rate of treating the bone metastases in the single group was 85.57%，while that in the conventional group was 71.84%，and the difference in the total effective rate of treating the bone metastases between the two groups was of no statistical significance（P＞0.05）. The effective rates of improving ostealgia in the single group and the conventional group were 89.69% and 83.50%，respectively，with the difference in the effective rate of improve ostealgia between the two groups being of no statistical significance（P＞0.05）. The effective rates of the KPS score changes in the single group and the conventional group were 86.60% and 78.64%，respectively，and the difference in the effective rates of the KPS score changes in the two groups showed no statistical significance（P＞0.05）. The difference in adverse reactions in the two groups showed no statistical significance（P＞0.05）. Conclusion Different fractional doses of radiotherapy combined with zoledronic acid had definite therapeutic effects on treating bone metastases，the single fractional dose and the conventional fractional dose had comparable therapeutic effects，but the former was associated with short treatment duration，few frequency and low expense，thus it could be recommended as the ideal scheme for treating bone metastases at present.

Radiotherapy Zoledronic acid bone metastases

314000 浙江省嘉兴市第一医院肿瘤内科