A型肉毒素注射治疗带状疱疹后神经痛的系统评价

杨彦

(湖北中医药高等专科学校，湖北 荆州 434020)

胡小辉

(长江大学第二临床医学院 荆州市中心医院，湖北 荆州 434023)

刘玲华

(湖北中医药高等专科学校，湖北荆州434020)



A型肉毒素注射治疗带状疱疹后神经痛的系统评价

杨彦

(湖北中医药高等专科学校，湖北 荆州 434020)

胡小辉

(长江大学第二临床医学院 荆州市中心医院，湖北 荆州 434023)

刘玲华

(湖北中医药高等专科学校，湖北荆州434020)

目的:评价A型肉毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)注射治疗带状疱疹后神经痛(Postherpetic Neuralgia，PHN)的疗效。方法:对在Pubmed、Medline、EMBASE、OVID、中国期刊全文(CNKI)数据库中搜索出截止2016年1月的BTX-A注射治疗PHN的随机对照试验采用Revman 5.0进行系统评价。结果: 纳入4个BTX-A注射治疗PHN的随机对照试验，共纳入563人。各研究的临床观察时间点及结局指标不统一，BTX-A注射治疗后5～10d 3个研究间视觉模拟评分(Visual analogue scale，VAS)得分存在异质性(I2=97%)，采用随机效应模型合并效应检验Z=3.50(P=0.0005)。BTX-A注射治疗后12周2个研究间VAS得分存在同质性(I2=0%)，采用固定效应模型合并效应检验Z=6.51(P<0.00001)。4个随机对照试验中均显示BTX-A注射治疗无明显副作用。结论: BTX-A注射治疗PHN有一定疗效，无明显副作用，但尚需更多高质量的研究验证。

带状疱疹后神经痛；A型肉毒素；随机对照试验；系统评价

A型肉毒素(Botulinum toxin A，BTX-A)是肉毒梭菌产生的一种细菌外毒素，具有抑制神经递质乙酰胆碱释放的作用，在治疗三叉神经痛、偏头痛、糖尿病神经性疼痛等方面有良好效果[1]。带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹出皮疹后3月仍遗留的持续性神经痛，治疗上主要依靠服用药物或神经毁损术，而药物治疗往往受长期服药引起的经济负担、不良反应、药物间相互作用、依从性等限制[2]。采用BTX-A注射治疗PHN逐渐被发现具有治疗方式简单、效果持久、副作用小、经济适用的特点[3]。因此，我们系统收集了有关文献，对BTX-A注射治疗PHN的临床疗效及安全性进行系统评价，为临床推广该技术提供循证医学依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入标准

1)研究类型 前瞻性或回顾性随机病例对照试验。

2)纳入标准 ①试验纳入对象为PHN患者。皮损区皮疹愈合良好，无新发皮疹，疼痛部位局限在原疱疹部位。②治疗组接受黏膜下、皮下或肌内注射BTX-A(可为不同厂商生产，原材料相同或相似)，黏膜下、皮下或肌内注射BTX-A方法为：使用注射器规格为1mL的皮下注射针头，在皮肤出现疱疹、痛觉敏感的皮肤区域选定注射点注射肉毒素，每点间隔10～20mm，注射肉毒素总量不超过100U。③对照组的干预措施为皮下注射生理盐水或利多卡因、无注射治疗，如同时包含生理盐水和利多卡因对照组，选择皮下注射生理盐水组为对照组。

3)排除标准 ①非人体研究、评论、综述、会议报道等。②病例报告或病例样本量少于10例的报道。③研究中包含儿童、青少年或孕妇的研究。④报道中的研究数据不完整不能纳入系统评价模型。

1.2 资料检索

语言限于中英文文献，计算机检索Pubmed、Medline(1966-)、EMBASE(1980-)、OVID、中国期刊全文(CNKI)数据库，截止时间为2016年1月。中文检索词包括：带状疱疹后神经痛，肉毒素，神经痛；英文检索词包括：postherpetic neuralgia，botulinum toxin，neuropathic pain。主题词、关键词和自由词结合检索，并对相关文献的参考文献进行筛选。

1.3 质量评价和资料提取

采用Cochrane系统评价手册5.0.2版关于随机对照试验的质量评价标准进行纳入文献的质量评价:①随机方法是否正确(随机序列的产生)。②是否做到分配隐藏。③是否对受试者及有关研究人员采用盲法。④是否对研究结局评价者实施了盲法。⑤是否完整报告结果，如是否清楚报告失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析。⑥是否存在选择性报道。⑦是否存在其他偏倚，如混杂偏倚等。采用改良Jadad评分量表为纳入文献评分，其由随机、盲法、随访、分配隐藏4部分组成，盲法、随机、分配隐藏每部分按标准划分为0～2分，随访记1分，总积分为0～7分，总分为4～7分的研究为高质量研究。评价由2位研究者独立进行，并进行交叉核对，有争议处引入第3位评价者共同讨论决定。

1.4 统计学分析

纳入研究首先进行异质性检验(Q检验)，以P<0.10为检验水准;当各研究间无显著异质性时采用固定效应模型进行合并分析;如各研究间存在显著异质性则采用随机效应模型进行合并分析。对度量单位相同的连续变量采用加权均数差(Weighted mean difference，WMD)，分类变量采用相对危险度(Relative risk，RR)，并且均用95%CI表示疗效效应量精确度。纳入研究数目较多时(一般大于10个)用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的一般资料

共检索到12个研究，经阅读文献题目、作者、摘要、部分全文后排除2个综述性报道，4个病例报道研究，1个研究为观察性研究，无对照组，不符合入选标准，予以排除；1个研究为同一作者采用中英文发表在不同杂志，予以合并，并且该实验[4]将受试者分为3组：BTX-A注射组、利多卡因注射组、生理盐水注射组。为了各研究评价的一致性，选择BTX-A注射组、生理盐水注射组数据作为提取资料。最终纳入4个随机对照试验研究[3～6]，共532例患者，详见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

①基线情况：均描述了基线资料情况，3个试验描述了纳入标准，2个试验描述了入选时疼痛强度，2个试验描述了病变累及范围，2个试验交代了进组后不停用之前的药物控制疗法。②随机方法:2个试验采用的随机方法为随机数字法，其余随机方法不清。③分配方案隐藏:1个试验描述了分配隐藏。④盲法:2个研究采用双盲，其余未做描述。⑤随访:3个试验有长期随访(大于等于12周)，1个试验随访8周。⑥判定为有效的指标:Apalla等[3]采用视觉模拟评分和睡眠质量评分(5项)作为主要评价指标，为计量资料；肖祖礼等[4]采用视觉模拟评分作为主要评价指标，为计量资料，次要评价指标为BTX-A治疗后7～10d(出院时)痛觉过敏或超敏、睡眠障碍改善总有效率(总有效率=显效+有效)、术后加用阿片类镇痛药情况，为计数资料。杨帆等[6]采用4级分类法，将疼痛治疗结局分为治愈、显效、有效、无效，以显效率(以治愈与显效例数之和计算)、视觉模拟评分和血浆β内啡肽含量为主要结局治疗；甘务琼等[5]采用视觉模拟评分、睡眠质量评分作为主要结局指标，次要指标为术后加用阿片类镇痛药情况。详见表1。

2.3 系统评价结果

疗效观察时间点在5～10d并有VAS得分均值±标准差的报道有3个[3～5]，异质性检验I2=97%(P<0.00001)，采用随机效应模型合并效应量检验Z=3.50(P<0.001)；疗效观察时间点在4周并有VAS得分均值±标准差的报道有2个[3, 6]，其异质性检验I2=98%(P<0.00001)，采用随机效应模型合并效应量检验Z=10.45(P<0.00001)，见图1；疗效观察时间点在21d[5]、8周[6]并有VAS得分均值±标准差的报道各1个，不适合于进行Meta分析，因此只能分别报告其结果；疗效观察时间点在12周并有VAS得分均值±标准差的报道有2个[4, 5]，异质性检验I2=0%(P=0.82)，采用固定效应模型合并效应量检验Z=6.51(P<0.001)(见图2)。因纳入的研究较少，不适合行漏斗图分析。

肖祖礼等[4]发现BTX-A注射后7～10d(出院时)、12周试验组VAS评分较对照组明显降低(P<0.01)，出院时痛觉过敏或超敏及睡眠障碍改善总有效率试验组较对照组明显增加(P<0.01)，对照组术后临时加用阿片类止痛药例数(12/18)多于试验组(4/19)。Apalla等[3]发现BTX-A注射后第2周至第16周试验组VAS评分较对照组明显下降(P<0.01)，第2周至第12周试验组睡眠质量较对照组明显改善。杨帆等[6]注射BTX-A后6d试验组显效率明显较对照组高(85%vs65%,P<0.05)，试验组血浆β-内啡肽含量较对照组明显增高，治疗后4周、8周实验组VAS评分较对照组明显降低(P<0.05)。甘务琼等[5]发现BTX-A注射后1周、3周、12周试验组VAS评分较对照组明显降低(P<0.01)，注射后3周、12周试验组睡眠障碍程度较对照组明显减轻(P<0.01)，对照组术后临时加用阿片类止痛药例数(11/31)多于试验组(0/31)。

图1 肉毒素治疗带状疱疹后神经痛视觉模拟评分(5～10d和4周)系统评价森林图

图2 肉毒素治疗带状疱疹后神经痛视觉模拟评分(12周)系统评价森林图

2.4 不良反应

纳入研究的4篇随机对照试验[3～6]、1篇开放性试验[7]、4篇个案报道[8～11]均显示BTX-A治疗无明显不良反应，安全可靠。

3 讨论

BTX-A含有3个主要区域：两个区域能结合到神经末端并传递BTX-A进入神经元胞浆，第三个区域构成金属蛋白酶与囊泡“泊靠”相关蛋白结合抑制周围神经末端囊泡依赖的神经递质的释放，引起迟缓性瘫痪和自主神经功能紊乱[12]。BTX-A能抑制疼痛神经递质/神经调质(谷氨酸、P 物质、降钙素基因相关多肽)和炎症前物质(前列腺素、缓激肽、组胺)从周围神经末端、二级神经节释放，减轻周围和中枢神经元疼痛过敏和慢性化[1]。

感染带状疱疹的患者中约10%～34%者可发展为PHN，导致长期慢性疼痛、疲劳、失眠、社会活动能力下降等[2]。虽然目前有较多的治疗PHN的药物(如三环类抗抑郁药、阿片类止痛药、普瑞巴林、加巴喷丁等)，但是药物副作用、药物间相互作用、同时服用多种药物的依从性、经济负担等限制了其应用[2, 13]。BTX-A注射治疗是治疗慢性神经疼痛的有效、低副作用、治疗方便、依从性好的新药，在三叉神经痛、慢性偏头痛、糖尿病周围神经痛、慢性紧张性疼痛的治疗方面取得良好的缓解疼痛、改善生活质量的效果[1]。

本研究将纳入研究的4篇文献[3～6]进行Meta分析，结果表明BTX-A注射治疗PHN安全有效。纳入的4个随机对照研究[3～6]主要为中英文文献，可能存在选择性偏倚。2个研究[4, 5]在试验过程中仍在服用加巴喷丁、阿米替林等，其对临床疗效的评定可能产生了混杂偏倚。BTX-A注射治疗前后的疗效主次要结局指标变化较大，如视觉模拟评分、睡眠质量评分、痛觉过敏或超敏、睡眠障碍有效率、术后加用阿片类镇痛药情况、显效率等。但是，由于结局指标和各个研究的临床疗效观察时间点选择、随访期限的不一致，系统评价BTX-A注射治疗效果的资料提取、可分析结局指标均受到一定限制。我们采用了BTX-A注射治疗后5～10d、4周、12周作为疗效评价切入点，以VAS作为主要结局指标分析，可能存在选择性偏倚。通过4个研究[3～6]的系统分析，我们发现BTX-A发挥治疗效果一般在5～10d，在注射治疗后4、12周时仍能发挥治疗效果，并且BTX-A注射治疗的患者睡眠质量也能获得一定改善。国内的报道随访期均不超过3月[4～6]，Apalla Z等[3]随访24周，发现BTX-A的治疗效果可持续至16周，提示国内研究者可进一步延长BTX-A治疗的观察期。4篇报道[3～6]中2个中文研究[5, 6]Jadad量表评分均<4分，表明纳入的中文文献质量不高，影响了本研究的可信度，需要国内进一步提高随机对照试验方法学质量。

BTX-A注射治疗带状疱疹后神经痛具有一定的缓解疼痛、改善睡眠质量的疗效。BTX-A对PHN的疗效需要开展大样本、多中心的随机对照双盲试验，运用正确的随机方法、隐藏分配方案及实施盲法、详细报告失访、不良反应情况，尽可能采用规范的可量化测量指标，减少偏倚对结果的影响。

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[编辑] 何勇

2016-07-11

杨彦(1986-)，女，讲师，硕士生，主要从事护理教育工作；通信作者：刘玲华，smilewheeler@163.com。

R752.12

A

1673-1409(2016)36-0006-05

[引著格式]杨彦,胡小辉,刘玲华.A型肉毒素注射治疗带状疱疹后神经痛的系统评价[J].长江大学学报(自科版),2016,13(36):6～10.