血栓性血小板减少性紫癜2例

祁羽鹏，鲁卫华

(皖南医学院第一附属医院重症医学科，安徽 芜湖 241000)



血栓性血小板减少性紫癜2例

祁羽鹏，鲁卫华

(皖南医学院第一附属医院重症医学科，安徽 芜湖 241000)

目的 分析2例血栓性血小板减少性紫癜(TTP)患者治疗方法，为该类患者成功抢救提供借鉴。方法 通过运用改良血浆置换联合山莨菪碱、激素及阿司匹林治疗方法,观察TTP患者的治疗效果。结果 2例患者治疗后精神神经症状、肝肾功能和血液学指标[患者一：RBC:(2.17vs3.17)×1012·L-1，HB:65.00vs110.00 g·L-1,PLT:(10.00vs257.00)×109· L-1；患者二：RBC (1.98vs3.52)×1012·L-1，HB:51.00vs105.00 g·L-1,PLT:(15.00vs128.00)×109· L-1]有明显改善。结论 该治疗方法对于TTP患者有积极作用。

血栓性血小板减少性紫癜；血浆置换；重症医学科

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种以微血管血小板血栓形成和继发消耗性血小板减少为病理特征的血栓性微血管病(TMA)。其临床表现主要有血小板减少性紫癜、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状、肾脏损害和发热，被称之为“五联症”，仅有前三症状者称之为“三联征”，临床上后者较为多见。TTP在临床上少见，死亡率高，由于缺乏特异性临床表现，其误诊、漏诊率较高[1-2]。现将近期收治的2例TTP患者进行回顾分析，并就该病的诊治经过进行文献复习。

1 临床资料

1.1 患者一

1.1.1 一般资料 男性患者，26岁。因“突发头晕伴意识障碍3 h”入院。患者于3 h前无明显诱因下出现头晕、大汗等症状，0.5 h后出现意识障碍、烦躁，肢体活动无明显障碍。病程中患者伴有呕吐，为胃内容物，内无血凝块、咖啡样物体，无咳嗽咳痰。入院后查体：体温36.5 ℃，脉搏 116次/分，血压144/83 mmHg，呼吸 22次/分；贫血貌，烦躁不安，表情痛苦，神志模糊，查体不能合作，正力型体型，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，巩膜无黄染。全身皮肤可见片状及散在分布点状瘀点、瘀斑，浅表淋巴结未及肿大。颈软，气管居中，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心律齐，未闻及明显病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音(-)；双下肢无浮肿，神经反射不能完成。肝脏肋下未触及。脾脏未触及。双下肢无浮肿，神经反射不能完成。

1.1.2 辅助检查 患者入科后的前3 d红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)等指标进行性下降，网织红细胞比例(RET%)明显高于正常值；而反映肝功能的总胆红素(TBil)和直接胆红素(DBil)有升高趋势、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)变化不大；尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)无明显变化；LDH升高非常明显；其他指标：C-反应蛋白(CRP) 237.55 mg·L-1(0～10 mg·L-1)；尿常规：外观 红褐浑浊，潜血(++)，尿蛋白(++)，红细胞(镜检)(+)；凝血功能：D-聚体(D-DI):3.08 mg·L-1(0～0.5 mg·L-1)，活化部分凝血酶原时间(APTT)，凝血酶时间(TT)，凝血酶原时间(PT)均正常；血沉(ESR)：>140 mm·h-1(0～10 mm·h-1)，肌钙蛋白：0.39 μg·L-1(0～0.03 μg·L-1)；抗人球蛋白试验(Coombs试验)为阴性；骨髓象：血小板减少，红系比例增高；急诊头颅CT未见明显异常。

1.1.3 治疗经过 患者入院后予以抗感染、抗血小板聚集、营养支持、维持水电解质平衡等治疗，第3天出现持续高热(最高可达39.2 ℃)，频发抽搐，血氧饱和度(SpO2)进行性下降(可低至20%)，听诊双肺湿啰音，心电监护示：血压(BP)：104/50 mmHg，心率(HR)：111 bpm，呼吸(R)：33次/分，SpO2：87%，GCS评分：3分；紧急转入ICU行气管插管，呼吸机辅助通气(SIMV模式)，右颈内静脉穿刺置管(测CVP)，心电血氧监测，吸痰，鼻胃管胃肠减压、腰穿等。治疗上经验性给予注射用美罗培南(3.00 g·d-1)、利巴韦林(0.25 g·d-1)抗感染，阿司匹林(0.10 g·d-1)抗血小板聚集，氨溴索(30.00 mg·d-1)雾化吸入促进排痰，泮托拉唑(60 mg·d-1)保护胃黏膜，输注红细胞悬液(400 mL，共1次)纠正贫血以及亚低温治疗。腰穿结果排除中枢神经系统感染，结合患者病程中出现的发热、血小板减少、乳酸脱氢酶升高、血浆ADAMTS13抑制物(+)及中枢神经系统症状，目前考虑为TTP。即刻同时予以滤除患者血浆1 300 mL和输注平衡盐溶液1 000 mL、羟乙基淀粉500 mL，然后继续滤除患者血浆1 300 mL的同时予以输注新鲜冰冻血浆(FFP)2 800 mL完成置换，即改良后血浆置换(PE)。治疗过程中辅助糖皮质激素(甲泼尼龙，1 g·d-1，共3次)，每次完成PE后监测患者血常规、血凝、肝肾功能等指标。该患者病程中共行4次改良后PE，血浆使用总量11 270 mL，治疗期间患者尿液颜色转清，意识逐渐恢复，GCS评分：15分；各实验室检查指标较改良置换前明显恢复,见表1。治疗后期糖皮质激素逐渐减量并过渡为口服醋酸泼尼松龙(20 mg·d-1)，3周后患者病情好转出院，出院后嘱患者继续服用阿司匹林预防复发(0.1 g·d-1)。

1.2 患者二

1.2.1 一般资料 女性患者,38岁。因“畏寒5 d、发热3 d”入院。患者5 d前无明显诱因下自觉畏寒，3 d前出现发热，Tmax达38.8 ℃，伴有头痛，进行性少尿，无四肢湿冷，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻，无黑朦晕厥等不适。外院查血常规提示：白细胞(WBC) 20.30×109·L-1，Hb 119.00 g·L-1，PLT 23.00×109·L-1，血生化提示：ALT 195.00 U·L-1,AST 506.00 U·L-1,TBil 50.35 μmol·L-1，DBii 16.91 μmol·L-1，CRP 62.70 mg·L-1；骨髓象提示：巨核成熟障碍，轻度缺铁。腹部B超提示双侧肾周积液、腹腔积液。外周血细胞形态学检查提示白细胞总数增多伴严重核左移，血小板减少。外院予以“头孢他定+利巴韦林+左氧氟沙星”抗感染及对症支持治疗，患者症状未见明显缓解，动态监测血常规提示白细胞进行性增长，血小板进行性减少，并有进行性少尿，同时伴有双下肢酸痛，遂转至我院进一步治疗。入院后查体：体温 37.8 ℃，脉搏 80次/分，BP 110/80 mmHg，呼吸 22次/分；神志清楚，精神萎靡,贫血貌，全身皮肤散在瘀点，皮肤穿刺部位可见陈旧性瘀斑，无皮疹；全身浅表淋巴结未触及肿大；双瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射存在，巩膜稍黄染，咽红充血，双侧扁桃体无肿大；颈软，气管居中，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，未闻及明显病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音(-)；双下肢无浮肿，神经反射不能完成。

1.2.2 辅助检查 患者入科后的5 d内主要实验室检查结果表现为RBC、PLT、HB等明显降低(尤其是PLT)，而WBC和RET%高于正常值，反映肝功能的ALT、AST、TBil、DBil等指标也远高于正常范围，反应肾功能的BUN和Cr无明显变化；LDH升高幅度大于正常高值的7倍之多。其他实验检查：尿常规：外观黄色微浑，潜血(+++)，尿蛋白(+++)；凝血功能： APTT 44.00(28～42) s， PT 17.10(11～14.50) s， TT 20.00(14～21) s， D-DI 2.69(0～10) mg·L-1， ESR：7.00(0～12) mm·h-1。头颅CT未见明显异常；腹部超声示：肝脏回声增粗，考虑慢性肝损害。

1.2.3 治疗经过 入感染科后5 d内主要予以抗感染、止血、降颅压、退热、纠正电解质紊乱等对症支持治疗，治疗期间患者症状逐渐好转；凝血功能、尿常规等实验室指标正在或已经恢复正常，但血小板无明显恢复迹象。入院后第6天清晨，患者突然出现谵妄、胡言乱语、被害妄想、干呕等症状,查体发现患者巩膜黄染加重，球结膜水肿，右侧有出血，睑结膜、双手苍白，双肺听诊湿性啰音，心腹(-)。实验室检查结果提示血小板近日持续性下降，涂片见破碎红细胞比例约3%，ALT、AST、LDH较入院时明显增高。紧急转入ICU，急性生理慢性疾病(APACHE)评分15分，立即予以抗炎、祛痰、保护重要器官及维持内环境稳定等对症处理。根据患者目前所出现的中枢神经系统症状并结合血小板减少、肾脏损害和发热，诊断考虑为TTP。予以行改良后PE，治疗过程中辅助糖皮质激素(甲泼尼龙，0.5 g·d-1，共3次)、山莨菪碱(40 mg·d-1)及阿司匹林(0.1 g·d-1)等治疗，首次PE后患者症状改善明显，后期再次行4次改良后PE(置换总量：12 550 mL，隔日1次)治疗。治疗期间患者神志逐渐恢复，但仍时有精神障碍，部分语言逻辑错误，改良置换前后患者的主要实验室指标变化明显,见表1,患者病情稳定后出院，随访2个月无异常。

表1 改良血浆置换前后主要实验室指标

2 讨论

TTP分为遗传性和获得性，后者在临床上最常见，根据有无明显病因，获得性 TTP又可分为特发性TTP和继发性TTP。大多数TTP患者病因不明，少数患者可能继发于妊娠、药物(如噻氯吡啶、氯吡格雷等)、自身免疫性疾病、严重感染、肿瘤、骨髓移植等有关因素[3-4]，本研究中患者一病因不明，而患者二病程中突发重度肺部感染可能是诱发该病的一个重要原因。TTP的发病机制目前主要是：患者血液中出现了超大分子量的血管性血友病因子(vWF)，vWF是一种参与人体止血的由内皮细胞合成的糖蛋白，其可以与血小板结合，促进血小板血栓形成，导致血小板消耗性减少，从而继发出血，微血管管腔狭窄，最终使重要组织器官损伤或功能障碍(最常累及心、脑、肾)。遗传性TTP患者主要是体内先天性缺乏vWF裂解蛋白酶(vWF-cp)，而获得性TTP主要是患者的血液中出现了vWF-cp的自身抗体(lgG型)，阻碍了vWF的降解。vWF-cp是一种含I型血小板结合蛋白序列的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)，编号：ADAMTS13[5]。

目前TTP缺乏特异性的诊断指标。中国专家共识推荐：(1)临床表现：主要是根据其经典的五联征或三联征，但并不是所有的患者都会有同时出现上述症状。报告中两例患者均出现了较明显的中枢神经系统症状。(2)实验室检查：①血小板减少(﹤100×109·L-1)和微血管病性溶血性贫血(尤其是外周血破碎红细胞比例(>1%)[6]：是最重要的两项指标。②血清乳酸脱氢酶明显升高对于患者早期诊断、治疗效果和复发有重要的意义。③血浆ADAMTS13活性显著降低或抑制物阳性,但是并非所有患者都会表现ADAMTS13活性降低或抑制物阳性[7]。(3)鉴别诊断TTP需与溶血尿毒综合征(HUS)、Evans综合征、弥漫性血管内凝血(DIC)、HEELP综合征、巨幼细胞性贫血(MA)等疾病相鉴别。本组2例患者血小板下降同时外周血见破碎红细胞，并排除了自身免疫性溶血性贫血；凝血功能正常而D-D聚体增高，符合微血管血栓形成导致继发性血小板减少的特征。

据报告[8]，未经治疗的TTP死亡率高达90%，早期治疗可明显改善明确或者高度怀疑TTP患者的预后。目前主要治疗措施有：(1)血浆疗法：包括PE和血浆输注(PI)，PE是目前治疗器官功能衰竭的重要组成方法之一[9]，也是TTP患者的最有效的治疗方法， PE不仅可以清除患者体内的超大分子vWF 和抗 ADAMTS13自身抗体，而且能够提供正常的 ADAMTS13。置换液一般选用FFP，推荐剂量40～60 mL·kg-1。传统PE主要是血浆滤除和FFP输入同时进行，置换过程中约有1/3的FFP随着PE持续分离而丢失。本研究中2例患者均采取了改良后的FFP，即首先滤除患者大约一半血浆的同时予以输入等量的晶体液和胶体液(2∶1)以维持患者的血压和渗透压(若血压维持不佳，也可以适当应用血管活性药物)，然后再予以输入FFP置换。改良后的PE较传统的方法不仅可以有效地减少血浆的浪费、防止血液传染疾病的发生，而且对TTP患者治疗效果差异无统计学意义[10]。本研究中2例患者采用改良PE后治疗周期和置换次数较以往文献报告明显减少，患者的预后也较好。PI一般用于遗传性TTP或没有PE条件的患者，但其疗效不如PE[11]。(2)免疫抑制剂：糖皮质激素和环孢素能够稳定血小板和内皮细胞膜，抑制ADAMTS13自身抗体产生，对于获得性TTP有较好的疗效,目前PE联合糖皮质激素已经成为TTP患者最主要的治疗方案，可明显降低TTP患者的死亡率[1,12]。另外山莨菪碱能够抑制细胞膜的脂质过氧化作用进而减轻血管内皮细胞损伤，PE联合山莨菪碱不仅可以提高TTP患者血小板数值恢复速率而且对于改善患者的神经系统症状有明显效果[13]，本文患者二较患者一神经精神症状重，治疗期间辅以山莨菪碱，患者症状改善较明显。对于少数重度PE效果欠佳或复发的TTP患者还可以辅助利妥昔单克隆抗体 、免疫球蛋白(静脉输注)、长春新碱(VCR)等治疗[14]；输注血小板会激发血栓形成继而加重TMA，TTP患者仅在出现危及生命的严重出血时方可考虑输注少量血小板。对于严重贫血的患者可以适当输注浓缩红细胞。目前尚未有明确的TTP患者停止治疗指征，一般认为患者临床症状缓解，血小板及乳酸脱氢酶恢复正常后可逐渐延长PE时间，糖皮质激素由静滴改为口服直至停用。本组2例患者均采用了4次PE，并取得良好效果，是治疗成功的重要措施。为了减少复发，患者病情稳定后应继续服用阿司匹林6～18个月[1]。

综上所述，TTP是一种病因复杂、起病急骤，病情凶险的内科急重症，若不及时发现和治疗，患者随时有可能死亡。目前TTP诊断指标的灵敏度和特异度还需进一步提高，患者治疗上所需的大量血浆对于患者经济承受能力和血站供应来说是一个现实问题，所以血浆替代品(替代部分血浆)的研制和应用对于TTP患者的治疗有着光明的前景[15]。另外，随着科研人员对TTP发病机制的深入研究，基因治疗做为一种新的治疗方法可望应用于TTP患者[16]。

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Thrombotic thrombocytopenic purpura:a report of two cases

QI Yupeng ，LU Weihua

(ICU,TheFirstAffiliatedHospitalofWannanMedicalCollege，Wuhu，Anhui241000,China)

Objective To analyze the therapeutic method to treat thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) patients in intensive care unit(ICU) ,so as to provide a reference for the successful rescue of the patients.Methods By applying the modified plasma exchange combined with anisodamine,hormone and aspirin，we observed the therapeutic effect.Results After treatment,some aspects of two cases had obvious improvement,including mental symptoms,liver and kidney function and the blood indexes [case 1:RBC (2.17vs3.17)×1012· L-1，HB 65.00vs110.00 g·L-1,PLT (10.00vs257.00)×109·L-1;case 2：RBC (1.98vs3.52)×1012·L-1，HB 51.00vs105.00 g·L-1,PLT (15.00vs128.00)×109· L-1].Conclusion This therapeutic method has a positive effect on TTP patients.

Thrombotic thrombocytopenic purpura;Plasma exchange;Intensive care unit

安徽省2016年公益性技术应用研究联动计划项目(1604f0804043)

鲁卫华，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：重症患者的器官保护,E-mail:lwh683@126.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.033

2016-05-20，

2016-06-29)