不同分子分型乳腺癌脑转移癌临床特征及其生存分析

张 淼，胡 蓉，毛志远，刘亚妮，樊再雯



不同分子分型乳腺癌脑转移癌临床特征及其生存分析

张 淼，胡 蓉，毛志远，刘亚妮，樊再雯

目的 探讨不同分子分型乳腺癌脑转移的临床特征及其生存分析。方法 回顾性分析55例乳腺癌脑转移患者的临床资料，根据免疫组化结果分为luminal A型、luminal B型、HER-2过表达型、三阴型。分析4种亚型患者临床特征、治疗过程、确诊脑转移后生存情况。结果 4种亚型患者确诊脑转移癌后中位生存期分别为：10(0～49)，8(1～51)，7(0～19)，8.5(0～21)个月，差异无统计学意义；中位总生存期、中位无病生存期及中位无脑转移生存期之间差异有统计学意义(P<0.05)，三阴型无病生存期最短，更早发生脑转移。结论 乳腺癌一旦确诊脑转移后，无论何种分子分型生存期均较短，尚无理想治疗手段。三阴型乳腺癌更易于早期发生脑转移。

乳腺癌；脑转移癌；亚型；三阴型

脑转移癌是恶性肿瘤常见并发症之一，也是重要死因之一，如无任何干预治疗，通常生存期仅1～3个月[1]。主要见于肺癌、乳腺癌、结肠癌转移，其中乳腺癌转移占15%～25%[2]。随乳腺癌生存期延长、检测手段多样化，乳腺癌脑转移癌发生率或发现率也在逐年增加。乳腺癌有不同分子分型，不同分型生物学行为，对治疗反应、治疗方法、预后均不同。其中，三阴型乳腺癌，是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER-2受体(human epidermal growth receptor-2，HER-2)均为阴性的患者, 其中HER-2阳性乳腺癌患者是脑转移癌的高发人群。本研究通过回顾性分析不同分子分型乳腺癌脑转移癌患者的临床特征及生存分析，为今后制定个体化治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 2008-01至2014-07空军总医院收治的55例乳腺癌脑转移患者的临床资料。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 所有患者确诊乳腺癌时均有病理诊断。分期参考AJCC乳腺癌TNM分期第6版。

脑转移癌根据症状、体征、头部MRI及CT或PET-CT诊断。HER-2 基因过表达定义为: 免疫组化强阳性+++, 或荧光免疫原位杂交法(FISH)阳性+, 或色素原位杂交法(CISH)阳性+。分子分型分为以下4种类型： luminal A型： ER 阳性和/(或)PR 阳性和HER-2阴性，Ki67<14%; luminal B型：ER阳性和/或PR阳性和HER-2阴性，Ki67≥14%，ER和/或PR阳性和HER-2阳性; HER-2过表达型：ER和PR阴性, HER-2阳性; 三阴乳腺癌：ER、PR 和HER-2均阴性。

1.2.2 观察与随访 随访区间自患者确诊为乳腺癌开始，末次随访时间2014-08。55例中死亡31例(56.36%)，失访11例(20%)。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0软件，多因素分析通过比例风险模型(Cox模型)研究,生存曲线采用K-aplan-Meier法绘制，Logrank检验进行显著性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征及初始治疗过程 根据目前国际通用分子分型方法，55例中luminal A型7例(12.73%)，Luminal B型15例(27.27%，其中HER-2阴性5例，9.1%，HER-2阳性10例，18.18%)，HER-2过表达型5例(9.1%)，三阴型20例(36.36%),无法判定8例。无法判定患者除外，以上分子分型患者分为4组， 所有患者均为女性，年龄在28～69岁，中位年龄45.6岁，绝经前30例，绝经后25例。其中浸润性导管癌52例，浸润性小叶癌1例，导管内癌1例，髓样癌1例。确诊时为Ⅰ期15例(15/55，27.27%)，Ⅱ期11例(11/55，20%)，Ⅲ期6例(6/55，10.91%)，Ⅳ期10例(10/55，18.18%)，分期不详13例(13/55，23.64%)。有45例(81.82%)进行了手术，41例(91.11%) 行乳腺癌改良根治术, 4例( 8.89% )行乳腺部分切除术; 41例(74.55% ) 患者行辅助化疗，使用蒽环类药物的为38例(92.68%)，使用紫杉类的为24例(58.54%)，7例(12.73%)行辅助放疗, 放射野为胸壁±锁骨上区; 37例(67.27% )患者接受了辅助内分泌治疗，三苯氧胺25例(67.57%)，阿那曲唑或来曲唑或依西美坦等AI(aromatase inhibitors) 芳香化酶抑制药类药物12例(32.43%)。每组中位年龄、病理分型、分期、手术方式、化疗药物是否含蒽环或紫杉、是否予局部放疗、是否予内分泌治疗等之间的差异均无统计学意义(表1)。

表1 不同分子分型乳腺癌患者临床特点分析

2.2 脑转移癌后临床特征及预后分析 体力状况(PS)评分、脑转移灶数目、初诊至脑转移时间、确诊脑转移癌后化疗是否使用卡培他滨、蒽环类、吉西他滨等、是否使用内分泌治疗对生存期有影响。PS评分0～1分、单发脑转移灶、确诊时间大于2年、接受全脑放疗联合化疗和接受内分泌治疗的患者有较好的生存(表2)。

2.3 脑转移癌后生存情况 55例随访至2014年6月，死亡42例(76.36%)，全部患者的中位总生存期为44个月(6～154个月)，确诊脑转移癌后中位生存期为8个月(0～51个月)，luminal A 型luminal B型、HER-2 型、三阴型各个亚型确诊脑转移癌后中位生存期分别为10(0～49)， 8(1～51)，7(0～19)，8.5(0～21)个月，差异无统计学意义。luminal A 型luminal B型、HER-2 型、三阴型4组患者的中位总生存期分别是：53(6～154)，43.5(11～69)，31(10～71)，21.4(0～80)个月，三阴型的中位总生存期与其他3组患者的差异有统计学意义(P<0.05)。4组患者的中位无病生存期及中位无脑转移生存期之间差异也有统计学意义，三阴型无病生存期最短，更早发生脑转移(表3)。

表2 乳腺癌脑转移55例生存情况分析

表3 不同分子分型乳腺癌脑转移发展至各临床阶段的中位时间分析 (月)

3 讨 论

乳腺癌患者出现脑转移，是生活质量明显下降、生存期明显缩短的重要标志。近来国外研究表明，乳腺癌脑转移发生率有上升趋势, 可达25%～34%[3],故总结乳腺癌脑转移患者的临床特征及生存分析, 对改善预后有积极意义。

乳腺癌确诊脑转移后的平均生存期仅为2～16个月。本组中位生存期仅为8个月，与有关报道基本一致[4]。提示尽管乳腺癌总体生存期较长，但一旦确诊脑转移，无论采用何种治疗手段，预后均较差。既往认为，年龄是乳腺癌预后的重要标志，年轻是转移、复发的高危因素[5]，但本研究提示年龄对脑转移发生时间、预后均无影响，可能与老年患者内科合并症多、体力状况差、接受治疗较少，导致预后差有关。另外也发现，无论何种治疗手段与预后无关，影响预后的是确诊脑转移癌后的相关治疗方式，确诊脑转移癌后无论使用何种治疗方式生存期均无统计学差异，且较短，说明目前常规化疗药物或放疗对脑转移癌治疗效果一般[5]。尚未发现适合乳腺癌脑转移的药物。对于容易发生脑转移的高危亚型患者，如HER-2阳性型或三阴型乳腺癌，是否需定期检查头部MRI，以及预防性脑照射是否可同肺癌一样应用于乳腺癌尚待试验证实。

有研究表明，拉帕替尼作为抗EGFR,抗HER-2双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制药，联合化疗可延长HER-2阳性晚期乳腺癌患者的无疾病进展期[6]，但本研究中无使用该药的患者。本研究同时发现，PS评分、转移灶数量和治疗方法是乳腺癌脑转移的独立预后因素。PS评分反映患者整体的生存情况,是患者是否可耐受放化疗的重要指征，故体力状况好的患者有较好预后。显然多发转移灶提示肿瘤细胞增殖比率高、侵袭性强, 对各种治疗手段反应差，是预后差的重要原因。

不同分子亚型复发、转移模式不同，对放化疗及内分泌治疗的反应和预后存在显著差异[7-10]。lum inal型更容易出现骨转移，HER-2阳性型及三阴型预后更差，其中三阴型乳腺癌易发生早期复发、内脏转移和脑转移[11，12]，缺乏如靶向治疗、内分泌治疗等有效治疗手段，预后差。55例中三阴型20例占36.36%，虽无统计学差异,但较其他类型发生脑转移癌概率高,与文献[13]报道一致。本研究中三阴型乳腺癌患者的中位无病生存期及中位无脑转移生存期明显短于其他亚型患者，差异有统计学意义，与文献[14]报道一致，符合其高度侵袭性的生物学特点。另外，虽然有研究发现三阴型乳腺癌新辅助化疗有效率较高，但辅助化疗效果一般，故整体预后预后差[15]。针对这一特殊类型乳腺癌的临床试验和靶向治疗药物选择面临着新的机遇与挑战。

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(2015-07-13收稿 2016-05-20修回)

(责任编辑 岳建华)

Different molecular classification brain metastases from breast cancer clinical characteristics and survival analysis

ZHANG Miao, HU Rong, MAO Zhiyuan, LIU Yani, and FAN Zaiwen .

Department of Oncology, Air Force General Hospital of PLA, Beijing 100142,China

Objective To study the different molecular typing and clinical features of brain metastases from breast cancer and survival analysis.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 55 patients with brain metastases from breast cancer, according to the results of immunohistochemistry divided into luminal A, luminal B, human epidermal growth receptor-2(HER-2)+,and triplenegative. We the analyzed their clinical characteristics, treatment process and survival after diagnosis of brain metastases in the four subtypes of patients.Results Four subtypes median survival after diagnosis of brain metastases in patients with cancer were: 10 (0-49), 8 (1-51), 7 (0-19), 8.5 (0 to 21) months, the difference was not significant, the median overall survival, median disease-free survival, and the median no brain metastasis survival difference were statistically significant between triple-negative disease-free survival shortest, brain metastasis occurred much earlier.Conclusions Once the diagnosis of brain metastases from breast cancer is confirmed, regardless of thmolecular typing survival period is short, there is no ideal treatment, brain metastases from triple-negative easier lead to early breast cancer.

breast cancer, brain metastases, subtypes, triple- negative

空军总医院课题(kz2013042)

张 淼，硕士，主治医师。

100142 北京，空军总医院肿瘤内科

樊再雯，E-mail:kjzhangmiao@sina.cn

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