他克莫司联合糖皮质激素对特发性膜性肾病的疗效研究

阿尔帕提·阿不力提步， 李素华， 米娜瓦尔·玉努斯， 古再丽努尔·赛来阿吉木

(新疆医科大学第一附属医院肾病科， 乌鲁木齐 830054)



他克莫司联合糖皮质激素对特发性膜性肾病的疗效研究

阿尔帕提·阿不力提步， 李素华， 米娜瓦尔·玉努斯， 古再丽努尔·赛来阿吉木

(新疆医科大学第一附属医院肾病科， 乌鲁木齐 830054)

目的 评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床疗效及安全性。方法 采用前瞻性研究方法，选择新疆医科大学第一附属医院2012年10月-2013年5月收治的已确诊为特发性膜性肾病的患者38例，随访观察36 w，根据进入时间随机分为他克莫司(FK506)+糖皮质激素组(试验组)和环磷酰胺(CTX)+糖皮质激素组(对照组)。FK506剂量初始6个月血药浓度维持为5～10 ng/mL，随后3个月浓度为4～6 ng/mL，主要观察治疗后4、12、24、36 w的24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率(eGFR)以及血清肌酐水平的变化，并比较缓解率，统计治疗后并发症的发生率。结果 经过36 w的治疗,对照组完全缓解9例(45.0%)，试验组完全缓解16例(88.8%)；对照组部分缓解9例(53.8%)，试验组部分缓解2例(25%)；对照组治疗无效2例(10.0%)，试验组治疗无效0例(0.0%)。经过4 w治疗，治疗组的部分缓解率明显高于对照组(P<0.05)，经过12 w治疗，试验组完全缓解率也明显高于对照组(P<0.01)。结论 他克莫司联合糖皮质激素对治疗特发性膜性肾病有效并有安全性，与环磷酰胺比较，他克莫司能迅速缓解尿蛋白，缓解率优于环磷酰胺。

他克莫司(FK506)； 环磷酰胺； 特发性膜性肾病； 疗效评价

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是导致成人原发性肾病综合征(NS)中最常见的病理类型之一[1]，是成人肾病综合征的主要病因，常伴有大量的蛋白尿或无症状性蛋白尿、低白蛋白血症，血尿的发生率并不高。IMN的病因及发病机制尚不清楚，是一种难治性肾小球疾病，预后差别较大，诊治较困难[2-3]，治疗方案尚不一致，故诊断前必须排除继发性因素(肿瘤、感染、药物等)[4]。

IMN确定是一种自身免疫性疾病。现有研究认为由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉积的结果[5]，故免疫抑制是重要且有效的治疗思路。他克莫司(FK506)作为新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制T 细胞刺激后信号传递中可以发挥比较强大的免疫和抑制作用。本研究对门诊长期随访的38例接受FK506或CTX治疗的IMN患者进行随访观察，评价FK506与CTX治疗IMN的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年10月-2013年5月在新疆医科大学第一附属医院肾病科住院的经过肾活检后病理证实为IMN，完成36 w门诊随访的IMN患者38例，其中男性21例，女性17例，根据入组的时间先后分为试验组和对照组。其他克莫司+糖皮质激素组(试验组)共18例，男性 10 例，女性 8 例，年龄27～76岁，平均年龄(41.1±10.9)岁;环磷酰胺(CTX)+糖皮质激素组(对照组)共20例，男性 11例，女性9例，年龄24～72岁，平均年龄(39.3±9.2)岁。两组患者临床均有肾病综合征的临床表现(大量蛋白尿>3.5 g/24 h,低蛋白血症<30 g/L)。所有病例均存在蛋白尿，24 h尿蛋白定量>0.5 g/d。前4周每周随访1次，此后每4周随访1次，随访时检测血常规、血生化、24 h尿蛋白定量，采用中国人校正的肾脏病饮食改良公式(MDRD)评估肾小球滤过率(eGFR)。试验组患者每周监测他克莫司血药浓度，直至其血药浓度达治疗靶目标。

1.2 治疗效果判定 完全缓解:24 h尿蛋白定量≤0.3 g；部分缓解:血肌酐正常，24 h尿蛋白定量减少50%以上；无效：24 h尿蛋白定量减少少于50%或24 h尿蛋白定量≥3.5 g/L。缓解率判断标准：完全缓解：临床症状消失，尿蛋白定性(-)，尿蛋白定量<0.3/24 h，血浆白蛋白>35 g/L，肾功能正常。部分缓解：临床症状消失，尿蛋白定性(+)～(++)，尿蛋白定量较前下降50%，血浆白蛋白<35 g/L，肾功能稳定。无效：未达到上述标准。

1.3 排除标准 (1)没有明确的病理诊断、妊娠期、哺乳期的患者；(2)系统性红斑狼疮、肿瘤、药物副作用等引起的继发性肾脏损害者、肝炎、他克莫司有过敏反应的患者；(3)血肌酐浓度>150 μmol/L(1.7 mg/dL)或合并有严重的并发症(如肾静脉血栓形成、急性肾小管坏死等)的患者。

1.4 药物使用 所有患者均常规使用甲基泼尼松龙40 mg/d，口服8 w，前8 w每2周减少5 mg/d甲基泼尼松龙的用量，后每4周减少5 mg/d甲基泼尼松龙的用量，直至减低到10 mg/d维持。整个疗程持续12～16个月，治疗过程中根据患者的个人情况，给予相应的抗凝、降血脂、降血压等非特异性治疗。试验组使用他克莫司配合甲基泼尼松龙，他克莫司起始剂量为每次0.05 mg/kg-1·d-1，餐前0.5～1 h服用。服用1 w后，嘱患者来院检查血中他克莫司的浓度，FK506剂量初始6个月血药浓度维持为5～10 ng/mL，随后3个月浓度为4～6 ng/mL，根据测得的浓度调整他克莫司服用的剂量，直到8个月的疗程完全结束。对照组使用环磷酰胺配合甲基泼尼松龙治疗，前6个月环磷酰胺1.0 g/月，半年后改为1 g/3个月，持续12个月(使用的环磷酰胺总剂量不超过8 g)。

1.5 临床及其他实验室检查 检测尿常规、24 h尿蛋白定量、血清肌酐、甘油三酯、空腹血糖。研究对象的血清样本均在入院初或肾穿时采集空腹静脉血, 24 h尿液样本均在确诊后24～48 h内留取。

1.6 评价方法 在疗程完整结束后，评价两组的疗效差异。凡是经过治疗后，血清白蛋白≥30 g/L，蛋白尿同治疗前相比下降50%以上的患者记为有效，反之则为无效。无效的临床表现症状：患者症状没有任何改善，临床及实验室指标无明显改善，有可能病情还继续加重。

2 结果

2.1 接受FK506或环磷酰胺治疗患者的基线特征比较 两组患者组织病理学参数、性别、年龄、病程差异均无明显统计学意义(P>0.05)；随访过程中两组患者收缩压及舒张压比较差异也无明显统计学意义(P>0.05)，结果见表1。

2.2 两组治疗前后实验室检查结果的比较 两组治疗后4、12、24、36 w尿蛋白较治疗前均下降，但试验组的下降显著于对照组(P<0.01)。治疗后36 w尿蛋白水平较治疗后4 w、治疗后12 w显著降低(P<0.001)。与治疗前比较，治疗后4、12、24、36 w血清白蛋白均出现逐渐上升，试验组的血清白蛋白上升幅度明显高于对照组(P<0.05)，治疗后36 w较治疗后4 w、治疗后12 w显著升高(P<0.001)；两组患者治疗后肾小球率过滤(eGFR)均出现逐渐上升，试验组eGFR上升幅度明显高于对照组(P<0.05)；两组血清肌酐、血糖、甘油三酯治疗前和治疗后4、12、24、36 w均无明显改变，变化差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表1 两组患者基线特征的比较

表2 膜性肾病病人使用他克莫司及环磷酰胺后36 w内24 h蛋白定量和其他指标的变化

治疗36 w后，试验组的血清白蛋白的水平从(21.13±6.10)g/L增高到(45.13±8.12)g/L(P<0.01) ；对照组的从(27.32±5.09)g/L增高到(38.10±6.32)g/L (P<0.01)。同一时间试验组平均血清白蛋白水平增高高于对照组(图1)。试验组平均24 h尿蛋白定量水平从(5.87±1.20)g/24 h减少到(0.98±0.11)g/24 h(P<0.01)；对照组从(4.63±1.32) g/24 h减少到(2.13±0.68) g/24 h(P<0.01)，试验组尿蛋白水平下降高于对照组。试验组4 w和8 w平均蛋白尿水平下降明显高于对照组(P=0.032)。两组患者均没有病人在治疗过程中复发，见图1、图2。

图1 两组患者治疗后血清白蛋白水平的变化

图2 两组患者36 w治疗过程中24 h尿蛋白定量的变化

2.3 两组患者缓解率比较 经过36 w的治疗后，试验组患者完全缓解率和部分缓解率均高于对照组，结果见表3。

表3 两组患者完全缓解率和部分缓解率的比较/例(%)

2.4 肾功能评价 经过治疗后，试验组所有患者的肾功能基本稳定。所有患者避免血清肌酐水平的翻倍。两组患者血清肌酐及eGFR比较差异无明显统计学意义(P>0.05)。

2.5 不良反应评价 经过36 w的治疗后，试验组患者治疗过程中的主要不良反应是糖耐量异常(25%)和痛风性关节炎(15%)。而对照组消化道症状(20%)及尿路感染(15%)发生率高于试验组，但差异无明显的统计学意义。细菌性肺炎、肝损害和白细胞减少症只出现在对照组，所有并发症是轻微和暂时的,结果见表4。

表4 两组患者治疗后不良反应发生率的比较/例(%)

3 讨论

IMN是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积半基底膜增厚为特征的一组自身免疫性疾病。发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%～40%[6]，是难治性肾病，由于特发性膜性肾病的临床过程变化不定，治疗的药物种类虽多，但疗效不理想，治疗困难，尽管有1/3的患者可以自行缓解，但仍然有39%的患者10年内到达终末期[7]，单独使用糖皮质激素治疗减少蛋白尿和改善肾脏存活率的效果不佳，迁延不愈，最终发展为终末期肾脏病，给患者造成巨大的身心伤害和经济负担[8]。频繁出现的感染极大地影响其生存质量，血栓栓塞等致命性并发症威胁生命，故可以认为激素联合细胞毒类药物FK506有一定的疗效[9]。

IMN治疗原则一般是根据蛋白尿程度及肾功能状态治疗，免疫抑制治疗个体化；防治肾病综合征的并发症；尽量减少药物治疗的毒副作用。对于初发的、表现为非肾病范围蛋白尿及肾功能正常的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗，但对于临床表现为大量蛋白尿者，早期进行免疫抑制剂治疗可能是必要的[10]，希望达到降低蛋白尿、减少并发症、延缓肾功能恶化的目的。本研究中病人明确诊断后已出现大量蛋白尿，故开始就给予激素配合免疫抑制剂，治疗后患者尿蛋白定量、甘油三酯均逐渐下降；同时血清白蛋白、eGFR均随之升高，提示FK506治疗IMN有效。

他克莫司是红霉素族的抗生素，神经钙蛋白抑制剂，其药理机制是通过干扰钙依赖性信号传导途径，抑制B细胞增生，阻断T细胞的细胞因子生成，以此达到抑制体液免疫的作用。药理实验结果显示他克莫司的肾毒性明显低，其他毒副作用低，低于一般抗生素10～100倍[11]，但FK506使用过程中药物相关性肾毒性是首先需要关心的问题。另外，频繁出现的药物不良反应，即糖耐量异常引起大部分患者发生糖尿病。本研究显示患者FK506治疗过程中出现的主要不良反应为糖耐量异常及痛风性关节炎，因FK506血药浓度个体差异大，需定期检测血药浓度，并根据血药浓度及不良反应及时调整药物剂量，以此可降低FK506的毒副作用，如药物不良反应大时使用低剂量FK506会降低肝肾功能损害及糖尿病等并发症的出现[12]。另外,FK506治疗IMN时一般免疫抑制药物对感染性并发症的风险值得关注，故按血药浓度相应降低FK506剂量会有更好的安全性及有效性。

本研究证明FK506治疗IMN安全性良好，肾毒性小，起效快，缓解率高，并发症发生率相对轻并低于CYC。本研究样本含量小、对照缺乏，需要今后进行长期、大样本、随机的、多中心的对照研究。

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(本文编辑 张巧莲)

The therapeutic evaluation of tacrolimus combined with glucocorticoids on membranous nephropathy

Aerpati Abulitibu， LI Suhua, Minawaer Yunusi， Guzailinuer Sailaiajimu

(DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054，China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Tacrolimus combined with glucocorticoids in treatment of idiopathic membranous nephropathy (IMN). Methods By the prospective study method, chose 38 cases who were diagnosed with membranous nephropathy in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University during October 2012 to May 2013. Revisiting observed for 36 weeks, then according to the treatment programs randomly divided into tacrolimus (FK506)+glucocorticoid group (experimental group) and cyclophosphamide (CTX)+glucocorticoid group (control group). The initial plasma concentration of FK506 maintained at 5-10 ng/mL for 6 months, then changed to 4-6 ng/mL for 3 months. 24 hours urine protein quantitative, glomerular filtration rate (eGFR), and the change of the serum creatinine level of treatment after 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks and 36 weeks were observed and compared the response rate, and the incidence of complications after statistical treatment. Results After 36 weeks treatment results: 9 cases of the control group complete alleviated (45.0%), while 16 cases of the experimental group complete alleviated (88.8%); 9 cases of the control group partially alleviated (53.8%), while 2 cases of the experimental group partially alleviated (25%); 2 cases of the control group had little therapeutic effectiveness (10.0%), while 0 cases of the experimental group had effectiveness (0.0%). After treating for 4 weeks partial remission rate of the experimental group was obviously higher than that of the control group (P<0.05), and after treating for 12 weeks, complete remission rate of the experimental group was significantly higher than that of the control group (P<0.01). Conclusion Tacrolimus with the glucocorticoid for the treatment of membranous nephropathy is effectively and safety. Compared with cyclophosphamide, tacrolimus can quickly alleviate urinary protein abnormality, and which will be better for treatment of membranous nephropathy.

Tacrolimus; cyclophosphamide; idiopathic membranous nephropathy (IMN); evaluation of therapeutic efficiency

新疆维吾尔自治区自然科学基金(2013211A091)

阿尔帕提·阿不力提步(1984-)，男(维吾尔族)，硕士，住院医师，研究方向：肾脏病。

李素华，女，博士，主任医师，副教授，研究方向：肾脏病，E-mail：lisuhuanh@sina.com。

R459.1

A

1009-5551(2016)12-1518-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.12.009

2016-07-08]