乌司他丁对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮及血清IL-8、IL-17水平的影响

赵彦超,闫洁

(1南乐县人民医院，河南南乐457400；2西安市北方医院)



乌司他丁对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮及血清IL-8、IL-17水平的影响

赵彦超1,闫洁2

(1南乐县人民医院，河南南乐457400；2西安市北方医院)

目的 观察乌司他丁对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮(FeNO)及血清IL-8、IL-17水平的影响。方法 将108例支气管哮喘发作期患者随机分为观察组和对照组，各54例。两组均给予改善通气、抗炎、雾化吸入糖皮质激素和β2受体激动剂，纠正酸碱平衡紊乱，补充电解质。观察组在上述治疗的基础上加用乌司他丁，治疗7 d。治疗前后分别测量FeNO；同时抽取两组患者空腹静脉血，分离血清，采用ELISA法检测IL-8、IL-17。结果 两组患者治疗后FeNO及血清IL-8、IL-17水平与治疗前相比均明显降低(P均<0.05)；治疗后观察组FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于对照组(P均<0.05)。结论 乌司他丁可以降低支气管哮喘患者FeNO和血清IL-8、IL-17水平。

支气管哮喘；乌司他丁；白细胞介素8；白细胞介素17；一氧化氮

气道炎症反应是支气管哮喘的根本原因，过敏原或病毒等有害因素对支气管上皮细胞的反复刺激时，可分泌一系列的炎症因子，如细胞因子、趋化因子及黏附分子等，其相互作用后损伤气道结构细胞，参与哮喘的气道炎症过程[1]。气道炎症反应中血清IL-8、IL-17扮演了重要的角色。呼出气一氧化氮(FeNO)与气道炎症有关，其产生于呼吸道上皮细胞，由NO合成酶(NOS)合成，并且呼吸道中的NO主要来源于下呼吸道，可以排除鼻部NO的影响[2]。因此，FeNO和血清IL-8、IL-17可以反映支气管哮喘患者全身和局部的炎症情况。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，可抑制透明质酸酶、水解酶、脂蛋白酶、纤溶酶、α糜蛋白酶和胰蛋白酶等活性，抑制多种炎症因子和稳定溶酶体膜，已用于治疗多种炎症性疾病[3]。2011年10月～2015年10月，我们观察了乌司他丁对支气管哮喘患者FeNO及血清IL-8、IL-17水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择108例支气管哮喘发作期患者，其中男64例、女44例，年龄19～56岁，平均37岁。根据《全球哮喘防治创议(2007)》[4]中的诊断、分级标准诊断，其中轻度23例、中度67例、重度18例。病程1～5年，平均2.6年。排除肺炎、气胸、肺性脑病、呼吸衰竭需要机械通气、心力衰竭、自身免疫性疾病等患者。随机分为观察组和对照组，各54例。

1.2 治疗方法 两组均给予相同药物治疗，包括改善通气、抗炎、雾化吸入糖皮质激素和β2受体激动剂、纠正酸碱平衡紊乱、补充电解质。抗炎药物选用所鲁司特20 mg/次，2次/d；糖皮质激素选用布地奈德600 μg/d雾化吸入。观察组在此基础上加用乌司他丁10万U静滴，3次/d，连用7 d。

1.3 FeNO检测 严格按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ESR)专门委员会推荐的 FeNO标准化测定指南进行[5]。采用北京百赛联合科技发展有限公司生产的NO测定仪。嘱受试者尽量呼出肺内气体后，用口唇包紧口含器，用力吸气 5 s，以平稳速度(约50 mL/s)将肺内气体排出，持续10 s，90 s后读取FeNO数值，单位为ng/mL。

1.4 血清IL-8、IL-17检测 治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL，1 500 r/min离心5 min分离血清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清IL-8、IL-17。操作按试剂盒说明书进行。

2 结果

两组患者治疗前后FeNO及血清IL-8、IL-17水平比较见表1。两组患者治疗后FeNO及血清IL-8、IL-17水平与治疗前相比均明显降低(P均<0.05)；观察组治疗后FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于对照组治疗后(P均<0.05)。

3 讨论

支气管哮喘是临床上常见的一种慢性呼吸道疾病，迄今仍未完全阐明其发病机制。气道炎症学说是目前公认最重要的学说，涉及很多种炎性介质，该学说认为支气管哮喘患者气道炎症细胞浸润，气道反应性升高，最终导致气流阻塞和气道重塑。支气管哮喘气道高反应性和气流阻塞的病理学基础是气道炎症反应[6]。而慢性气道炎症是哮喘气道高反应性和气流阻塞的病理学基础[7]。研究支气管哮喘气道炎症的“金标准”是在支气管镜下进行支气管灌洗液检查和支气管内膜活检，但带来的创伤限制了它的应用。FeNO通常产生于气道上皮细胞，而不是内皮细胞和肺泡。正常成人FeNO主要来源于上呼吸道和鼻窦内。NO在鼻部的影响被排除后，呼吸道中的NO主要来自于下呼吸道,由NOS合成。在前炎性细胞因子诱导下，多种细胞(如呼吸道上皮、炎性细胞、血管内皮)可表达NOS，连续产生NO。一般认为，嗜酸性粒细胞浸润增多后，气道NO明显增加。FeNO可以反映气道嗜酸粒细胞性炎症程度[8,9]。有大量的临床研究[10,11]证实，在反映支气管哮喘患者气道炎症程度方面，FeNO的敏感度和特异度较临床症状、肺功能检查等高。

表1 两组患者治疗前后FeNO及血清IL-8、IL-17水平比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，#P<0.05。

炎性细胞释放的白细胞介素等众多细胞因子参与了支气管哮喘的病理生理过程，共同参与调节气道炎症的发生、发展。小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的粒细胞60%～70%为嗜酸性粒细胞，而中性粒细胞不足10%[11]。因此有学者认为，哮喘是由IgE和Th2细胞介导的 Ⅰ型变态反应性慢性气道疾病，嗜酸性粒细胞浸润比较明显[13]。但目前越来越多的学者认为哮喘的急性发病及恶化过程中有中性粒细胞的参与[14]。其中最重要的中性粒细胞炎症因子是IL-8和IL-17[15]。IL-8是重要的强效中性粒细胞趋化因子，可激活嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，且在气道黏膜能趋化T细胞和导致嗜酸性粒细胞聚集，刺激中性粒细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒，参与哮喘缓解期和发作期的炎症反应。Yousefei等[16]认为IL-8可作为重要的嗜酸粒细胞趋化因子，将嗜酸粒细胞募集到气道局部从而发挥炎症效应。因此，血清IL-8水平能在一定程度上反映气道炎症程度，可作为哮喘急性发作的标志物，其水平与患者病情相关[8]。IL-17由Th17细胞分泌，作为一种前炎性因子，参与中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，对T细胞的活化起协同刺激作用，并能促进树突状细胞的成熟[17]，可以通过促进成纤维细胞和支气管上皮细胞分泌一系列中性粒细胞趋化因子(IL-6、IL-8、MIP-2等)。IL-17信号应答对于气道高反应性和气道的中性粒细胞炎症是必要的。在炎性反应过程中，这些炎症介质最初由吞噬细胞/内皮细胞表达在其细胞膜上，然后由于血流剪切力或酶的作用释入循环，它们的作用主要与炎性反应的进一步扩大和吞噬细胞由血流经血管内皮向组织中游走并因而可能造成的组织损伤有关。

乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，能抑制弹性蛋白酶、胰蛋白酶等，还能清除氧自由基，稳定溶酶体膜，抑制炎症介质的产生和释放[18]。目前乌司他丁已经应用于胰腺炎和重症感染的治疗，还具有免疫调节作用[19]。本研究结果显示，两组患者治疗后FeNO及血清IL-8、IL-17水平与治疗前相比均明显降低，观察组治疗后FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于对照组治疗后。表明乌司他丁辅助治疗支气管哮喘可以明显减轻患者气道炎症反应程度。乌司他丁或许可以作为支气管哮喘的辅助用药，改善支气管哮喘的预后。

[1] 肖敏敏，戴爱国. 屋尘螨抗原对大鼠支气管上皮细胞白细胞介素6和白细胞介素8表达的影响[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11(2)：116-120.

[2] 曹刚，郑玉龙，周黎阳，等. 舒利迭对支气管哮喘患者呼出气一氧化氮浓度及超敏C-反应蛋白的影响[J].临床肺科杂志，2012，17(5)：807-808.

[3] 林国安，肖荣，焦秋云，等.去乙酰毛花甙联合乌司他丁对大面积烧伤患者血清cTnI、TBA 和β2-MG的影响[J].实用医药杂志，2014,31(7)：580-583.

[4] 孔玉红，刘鹏珍，赵文芳．普米克令舒联合博利康尼治疗支气管哮喘疗效观察[J]．临床肺科杂志，2009，14(6)：803-804.

[5] American Thoracic Society， European Respiratory Society． ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the on line and off line measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nittic oxide，2005[J]． Am J Respir Crit Care Med， 2005，171(8)：912-930.

[6] 上官文姬．支气管哮喘免疫学发病机制的研究进展[J]．上海交通大学学报 (医学版)，2009，29(5)：602-606.

[7] 蔡柏蔷．呼吸内科学[M]．北京：中国协和医科大学出版社，2000：386-432.

[8] 任旭斌，刘春涛，黄玉芳，等. 呼出气一氧化氮检测对支气管哮喘的诊断价值[J].中国呼吸与危重监护杂志，2009，8(4)：322-326.

[9] 马宏境，吴琦.支气管哮喘患者呼出气一氧化氮与血IgE和肺功能水平的相关性[J].广东医学，2012，33(6)：821-823.

[10] Miehils A， Baldassarre S， Van Muylem A． Exhaled nitricoxide and asthma control： a longitudinal study in unselectedpatients[J]． Eur Respir J， 2008，31(3)：539-546.

[11] Taylor DR， Pijnenburg Mw， Smith AD， et al． Exhalednitricox idemeasurements：clinical application and interpretation[J].Thorax， 2014，61(9)：817-827.

[12] Nakae S， Lundefius C， Ho LH， et al． TNF can contribute to multiple features of ovalbumin--induced allergic inflammarion of the airways in mice[J]． J Allergy Clin Immun， 2012，119(3)：680-686．

[13] Bogaert P， Tournoy KG， Naessens T， et al． Where asthma and hypersensitivity pneumonitis meet and differ：noneosinophilic severe asthma[J]． Am J Pathol， 2009，174 (1)：3-13．

[14] Oboki K， Ohno T， Saito H， et al． Th17 and allergy[J]． Allergol Int， 2010，57(2)：121-134.

[15] 朱晓萍，饶璐飞，周志江，等.哮喘患儿血清IL-17与IL-8水平及相关性分析[J].贵阳医学院学报，2010，35(5)：459-461.

[16] Yousefei S， Hemmann S， Weber M， et al．IL-8 is expressed by human peripheral increased secretion in asthma[J]． J Immunoe， 2005，154(9)：5481-5490．

[17] 黄树红，乔秀荣，谭薇.支气管哮喘患者血清IL-17，TGF-β1表达水平的临床研究[J].潍坊医学院学报，2010，32(4)：277-278.

[18] 寇秋野，管向东，陈雷，等．乌司他丁对脓毒症休克犬血流动力学、氧代谢及组织灌注的影响[J]．实用医学杂志，2010，26(5)：744-746.

[19] 付征，高金贵，张韫辉，等.乌司他丁对老年胃癌患者术后认知功能障碍的影响[J].重庆医学，2015,44(6)：777-779.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.35.033

R562.2

B

1002-266X(2016)35-0096-03

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