LAM联合ECV治疗慢性乙肝发生YMDD变异的危险因素分析

赵帅，孙静娜，金素丽，耿玉兰，李彦明，刘泽世，刘艳培

(1 河北医科大学第一医院，石家庄050031；2 西安交通大学医学院附属第二医院；3保定市容城县人民医院)



LAM联合ECV治疗慢性乙肝发生YMDD变异的危险因素分析

赵帅1，孙静娜1，金素丽1，耿玉兰1，李彦明1，刘泽世2，刘艳培3

(1 河北医科大学第一医院，石家庄050031；2 西安交通大学医学院附属第二医院；3保定市容城县人民医院)

目的 分析拉米夫定(LAM)联合恩替卡韦(ECV)治疗慢性乙肝(CHB)发生HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异的危险因素。方法 选择治疗前YMDD未变异的CHB患者364例，LAM联合ECV治疗96周，根据是否发生YMDD变异分为YMDD变异组101例、YMDD未变异组263例。对两组基本资料(如性别、年龄、病程)及HBV相关检查结果(HBV基因型、HBeAg、ALT、CD4+/CD8+及HBV DNA载量)进行单因素及多因素分析。结果 单因素分析显示，性别、年龄、病程、HBV基因型与联合用药后发生YMDD变异无关，与HBeAg阳性、用药前ALT低于40 U/L、CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA载量高于1×105copy/mL有关(P均<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA载量高于1×105copy/mL、HBeAg阳性是LAM联合ECV治疗慢性CHB发生YMDD变异的危险因素(P均<0.05)。结论 ALT、CD4+/CD8+、HBV DNA载量、HBeAg是LAM联合ECV治疗慢性CHB发生YMDD变异的危险因素。

慢性乙型肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；YMDD变异；危险因素

HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异是慢性乙型肝炎(CHB)患者长期使用核苷(酸)类药物治疗后常见的耐药突变模式之一[1，2]。YMDD变异耐药株的出现使CHB患者抗病毒治疗效果明显降低，可导致患者病情加重或死亡[3，4]。因目前对YMDD变异耐药株尚无有效治疗手段，故了解诱发YMDD变异的相关危险因素，加强对高危人群的监测和预防尤为重要。本研究分析慢性CHB患者拉米夫定(LAM)联合恩替卡韦(ECV)治疗后发生YMDD变异的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月～2012年12月在河北医科大学第一医院治疗的CHB患者364例，均符合《全国病毒性肝炎防治方案》(2009年)中的诊断标准。治疗前未检测到YMDD变异，并排除既往有其他病毒性肝炎及慢性肝病者。所有患者每日口服LAM 50 mg、ECV 0.5 mg，连续服药96周发生YMDD变异101例(变异组)，男60例、女41例，年龄(34±9)岁，病程为8～25个月；未发生变异263例(未变异组)，男143例、女120例，年龄(35±7)岁，病程为6～28个月。两组性别、年龄、病程具有可比性。

1.2 分析方法 收集两组CHB相关实验室检查结果，包括如HBeAg、HBV基因型、ALT、外周血CD4+/CD8+及HBV DNA载量等。单因素分析两组基本资料及CHB相关实验室检查资料，并对筛选出的有统计学差异指标进行多因素分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验。多因素分析采用多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CHB相关实验室检查结果比较 见表1。

2.2 YMDD变异的危险因素分析 将上述相关因素中有统计学差异的指标进行多因素Logistic回归分析。结果见表2。

3 讨论

CHB的治疗以核苷(酸)类药物为主。LAM是最早应用于临床的胞嘧啶核苷类药物，其主要作用位点在HBV DNA聚合酶的YMDD序列，长期用药可诱导序列中rtM2041和rtlVl204V突变[5]，使病毒复制重新活跃，治疗效果显著降低，耐药率明显升高[6，7]。本研究联合应用LAM和ECV治疗96周发生YMDD变异者101例(27.7%)，与刘兴祥等[8]报道相似。提示长期使用核苷(酸)类药物YMDD变异的发生率明显提高[9]。

表1 两组CHB相关实验室检查结果比较

表2 联合用药后YMDD变异的多因素Logistic回归分析

注：β：偏回归系数；SE：标准误；OR：优势比；CI：可信区间。

诱导YMDD变异的危险因素众多。如血清HBV DNA、ALT等。张文君等[10]指出，HBeAg阴性的 CHB患者YMDD变异的发生率明显低于HBeAg阳性者。彭定辉等[11]研究发现，CHB患者治疗后HBV DNA复制水平与YMDD变异有关。本研究结果显示，初始治疗时HBV DNA载量高于1×105copy/mL者YMDD变异的发生率为38.2%，而低于1×105copy/mL者YMDD变异的发生率仅12.2%。用药前ALT低于40 U/L者YMDD变异的发生率高于用药前ALT高于40 U/L者；与相关文献[12，13]报道一致。其原因可能为HBV感染者处于免疫耐受状态，更易发生YMDD变异。笔者前期研究发现，CHB病情进展受机体免疫功能的影响[14]。本研究发现，用药前CD4+/CD8+高于1.5者YMDD变异的发生率明显低于CD4+/CD8+低于1.5者。其原因可能是由于HBV感染者体内存在T细胞亚群失衡和细胞免疫功能紊乱，使HBV DNA载量升高，继而出现耐药。有调查发现，HBV基因型的分布具有地域性差异，我国以B、C型与混合型为主，但其基因型是否为HBV YMDD变异的危险因素尚无一致结论，故本研究亦将HBV基因型纳入研究。多因素Logistic回归分析显示，用药前ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA载量高于1×105copy/mL、HBeAg阳性是CHB患者LAM联合ECV治疗发生YMDD变异的危险因素。

总之，用药前ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA载量高于1×105copy/mL、HBeAg阳性的CHB患者采用LAM联合ECV治疗时易发生YMDD变异。提示对CHB患者行核苷(酸)类抗病毒药物治疗前应检测ALT、外周血CD4+/CD8+、HBeAg和HBV DNA载量，动态监测YMDD变异情况；一旦发现YMDD变异应及时调整治疗方案。但本研究的样本量较小，且存在未知危险因素的存在，YMDD变异的危险因素尚需进一步研究。

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河北省医学科学研究课题计划(20130565)。

刘泽世(E-mail： jialansi_zjl@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.018

R512.6

B

1002-266X(2016)40-0056-02

2015-11-02)