重复经颅磁刺激治疗非器质性失眠症30例临床疗效观察

买迪娜·安尼玩 努尔比亚·买买提明 王秦豫 肖春霞 陈俊逾

(新疆医科大学第四附属医院神志病科，乌鲁木齐，830000)



重复经颅磁刺激治疗非器质性失眠症30例临床疗效观察

买迪娜·安尼玩 努尔比亚·买买提明 王秦豫 肖春霞 陈俊逾

(新疆医科大学第四附属医院神志病科，乌鲁木齐，830000)

目的：探讨重复经颅磁刺激(rTMS)治疗非器质性失眠症的临床疗效。方法：根据ICD-10，选择非器质性失眠症患者60例，随机分为治疗组与对照组各30例，治疗组使用rTMS治疗(刺激部位为右侧前额叶背外侧区，刺激频率1 Hz，刺激强度为运动阈值的100%，刺激时间50 s，刺激间歇5 s，连续刺激1 500次)，对照组使用伪刺激治疗(刺激部位、频率、时间、间歇、次数都同治疗组，有振动声音，但不产生磁场效应)，2组均1次/d，连续2周。对2组治疗前后的匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)及多导睡眠监测(PSG)的结果进行比较。结果：治疗组患者经rTMS治疗后匹兹堡睡眠质量指数量表得分明显低于治疗前；多导睡眠监测显示睡眠潜伏期、觉醒次数及觉醒时间均明显少于治疗前与对照组(P<0.01)。结论：rTMS可有效缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数并缩短觉醒时间，延长深睡眠时间，可改善睡眠结构，提高患者的睡眠质量，rTMS治疗非器质性失眠症疗效可靠。

重复经颅磁刺激；非器质性失眠症；匹兹堡睡眠质量指数量表；多导睡眠监测

当今社会，随着竞争日益激烈，人们的工作和生活节奏逐渐加快，失眠症的发病率也不断增加，成为目前重要的公共卫生问题。据调查[1]显示，我国约有28%的人存在不同程度的失眠，失眠已成为神经科、精神科的常见病之一。从失眠治疗的现状来看，镇静催眠类药物的应用，增加了药物的耐药性、成瘾性及戒断症状的危险性[1]，故非药物治疗越发被人们所重视。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)治疗作为一种新型的治疗手段，目前已应用于抑郁症、强迫症、广泛性焦虑、创伤后应激障碍、帕金森病、慢性疼痛及精神分裂症等疾病的治疗[2]。本研究探讨rTMS治疗非器质性失眠症患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将新疆医科大学第四附属医院神志病科门诊2013年9月至2015年6月就诊的非器质性失眠症患者60例，随机分为治疗组与对照组各30例。2组均符合ICD-10 F51.0“非器质性失眠症”的诊断标准：主诉或是入睡困难，或难以维持睡眠，或睡眠质量差；这种睡眠紊乱每周至少发生3次并持续1个月以上；日夜专注于失眠，过分担心失眠的后果；睡眠量和(或)质的不满意引起了明显的苦恼，或影响了社会及职业功能，并且排除伴有躯体疾病、精神疾病、乙醇、药物滥用所引起的失眠。

1.1.1 纳入标准 符合以上诊断标准；年龄介于18～65岁之间；匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评分>7分；服用催眠类或对睡眠结构有影响药物者停药达1周以上；知情同意参加本试验，并签订书面知情同意书者。

1.1.2 排除标准 既往有脑部手术史及癫痫病史；有脑部器质性病变；体内植有金属异物，如心脏起搏器、支架及耳内助听器等；孕妇及哺乳期妇女；长期夜班工作或个人作息时间不规律。

1.1.3 剔除标准 不符合纳入标准而被纳入者，如有睡眠呼吸暂停低通气综合症(OSAHS)。脱落标准：患者依从性差，不能按时接受诊疗；中途退出，影响数据分析者。

1.2 治疗方法 具体操作：整个操作由经过培训的治疗师完成，让患者在治疗室中静躺，尽量保持头部固定，将直径为70 mm的8字型线圈固定于患者右侧前额叶背外侧皮质区(Right Door Solateral Prefrontal Cortex，RDLPFC)处，线圈平面与头皮相切。首次治疗前，用单脉冲经颅磁刺激测量静息运动阈值(引起右手拇短展肌不自主运动的最小刺激强度)。

治疗组：使用丹麦Tonica公司生产的Magpro系列经颅磁刺激器(型号：MagPro×100)进行rTMS治疗刺激频率1 Hz，刺激强度为运动阈值的100%，每个序列刺激时间50 s，序列刺激间歇5 s，连续刺激1 500次(30个序列)，刺激部位为RDLPFC，1次/d，连续2周。

对照组：使用伪刺激线圈，该线圈在外形、放置位置、与头皮接触的角度，以及治疗参数(刺激的频率、强度、时间、次数等)均与治疗组相同，但此线圈不产生磁场。同样1次/d，连续治疗2周。

1.3 观察指标 匹兹堡的睡眠质量指数量表(Pinsburgh Sleep Quality Index，PSQI)：是国外精神科研究和临床评定睡眠质量的常用量表[3]，有较高的信度和效度，简单易行。该量表共有18个条目，包括7个成分，各个成分以0～3的级别进行评分，各个成分得到分数的总和为PSQI总分，总分在0～21之间，分数越高，提示睡眠的质量较差，以PSQI总分值>7判为失眠。通过对PSQI总分的变化对患者的主观睡眠质量进行评估。且根据治疗前后PSQI的变化计算疗效百分数，疗效百分数：[(治疗前PSQI-治疗后PSQI)/治疗前PSQI]×100%。疗效标准：疗效百分数≥90%为治愈，50%≤疗效百分数<90%为显效，30%≤疗效百分数<50%为有效，疗效百分数<30%为无效。

多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)：全部患者在治疗前及治疗后的第1 d都分别进行PSG。所有受试者都需在睡眠检测室里适应1夜后，于第2夜行PSG。使用Compumedics公司所生产的somte-E系列(44导)多导睡眠监测系统进行监测。并参照美国睡眠医学学会的AASM分期标准[4]由1名医师逐帧人工分析审读，获得以下观察指标：1)睡眠指标：总记录时间(TIB)、入睡潜伏期(SL)、觉醒时间(ATA)、觉醒次数(AT)、实际睡眠总时间(TST)、睡眠效率(SE)、快速眼球运动睡眠潜伏期(RL)；2)睡眠结构：非快速动眼睡眠(NREM)-1期、NREM-2期、NREM-3期、快速动眼睡眠(REMS)期各占整个睡眠时间的百分比，即NREM-1%、NREM-2%、NREM-3%和REMS%。

2 结果

2.1 基线 治疗组：男性16例，女性14例；年龄22～65岁，平均(43.56±21.01)岁；病程1.50～6年，平均(5.34±0.16)年；受教育程度0～15年，平均(7.80±4.28)年。对照组：男性13例，女性17例；年龄19～64岁，平均(41.57±22.95)岁；病程2～8年，平均(7.43±0.11)年；受教育程度0～18年，平均(9.77±3.85)年。2组患者性别(χ2=0.281,P=0.769)、年龄(t=1.452，P=0.151)、病程(t=0.330,P=0.559)和受教育程度(t=1.089,P=0.283)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，社会人口学特征均衡可比。

2.2 PSQI结果 见表1。

表1 2组治疗前后PSQI得分

注：治疗组与治疗前比较，P<0.05；与对照组比较，P<0.05。

2.3 PSG结果 见表2。

2.4 临床疗效 2组治疗前后临床疗效比较，见表3。

表2 PSG结果

注：①治疗组与对照组，治疗前和正常组比较，P<0.05；②治疗组与对照组，行组内治疗前后对比，P<0.05；③治疗组与对照组，治疗后行2组间对比，P<0.05；④治疗组及对照组治疗后，与正常组对比，P<0.05。

表3 治疗前后临床疗效比较±s)

注：治疗组，治疗前后比较，P<0.05；与对照组对比，P<0.05。

3 讨论

很多学者对磁刺激神经系统并对脑电活动产生的影响进行了研究，并形成了相应的理论基础，当前已经有很多研究人员在大脑中耦入了外界脉冲的磁场，使其在脑内形成感应电流，以提高睡眠的质量[5]。

rTMS作为一种新型认知神经科学技术，具有安全、无痛以及无创伤等特点，主要是通过时变磁场让大脑皮层形成感应电流，从而让大脑皮层中的神经细胞对应的动作电位发生改变，对大脑神经组织的电活动及脑内代谢等造成影响，由此影响刺激区及其相关区域，此外，形成的生物学的效应能够一直保持到终止刺激之后。通常情况下，高频率的rTMS(>5 Hz)会促进大脑皮层的兴奋性，而低频率的rTMS(≤1 Hz)会抑制大脑皮层的兴奋性。由于其可有效地调节大脑皮层的兴奋性，在神经病学和精神病学的临床应用及研究等的过程中得到比较广泛的使用[6-7]。

经实验表明，人与动物在不同睡眠状态下神经元放电的方式是不同的，细胞放电方式间的转换，可能是由其脑干上行的乙酰胆碱(ACh)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)系统和基底前脑下行的ACH能神经纤维及下丘脑的组胺(HA)系统相互间的状态决定的。低频(≤1 Hz)rTMS可抑制大脑皮层的兴奋性[6-7]，对5-HT与γ-氨基丁酸(GABA)的释放有促进作用[8]，其中5-HT是促使睡眠进程非常重要的神经递质[9]，GABA是哺乳动物中枢系统内重要的具有抑制大脑皮层的兴奋性的神经递质[10]。磁场暴露也会对松果体内褪黑素的合成及分泌有一定的影响，并且还能够对5-HT、NA及ACh的浓度进行调节，这对于维持睡眠的正常觉醒周期以及生理功能等方面起到了重要的调节作用[11]。

非器质性失眠症患者治疗前普遍存在入睡困难，SL延长30～90 min，NREM-1期睡眠延长且伴AT增多(5～25次/晚)，进入NREM-2期后其维持时间也延长，而后在上述两期睡眠间反复徘徊，是患者睡眠结构中NREM-1%、NREM-2%增多的重要原因。在首个睡眠周期里，也可能会出现比较短暂的NREM-3期睡眠，在之后的几个睡眠周期里就极少会出现NREM-3期睡眠，NREM-1%、NREM-2%及AT显著增多，从而使NREM-3%和REMS%减少。TST减少，睡眠周期次数减少，每个睡眠周期的结构也不完整，部分患者NREM-3%下降甚至缺失，部分患者睡眠周期中会频繁出现REMS期睡眠，上述因素导致睡眠结构紊乱。

通过上述研究能够看出，非器质性失眠症患者在经过了rTMS治疗之后，SL缩短10～40 min，与治疗前相比进入NREM-1期睡眠之后维持时间减少，AT减少3～10次/晚。NREM-1期睡眠后1～10 min便进入NREM-2期睡眠，再经10～20 min后进入NREM-3期睡眠，并维持30～50 min。睡眠结构中，NREM-1%、NREM-2%及AT显著减少，使得NREM-3%和REMS%随之增加。与治疗前进行相比，每个睡眠周期的结构也更加完整。

最近的研究证明，rTMS可以让上述REM-1期、NREM-2期与NREM-3期相应的慢波波幅增加，增加睡眠深度，有利于机体进行恢复，并且还能够增加记忆力[12]。治疗中，未出现癫痫发作及影响认知功能的问题，患者在进行治疗前后相应的脉搏和血压以及心电图都没有显著的变化，只有5名患者在治疗初始及刺激强度较高时产生了头痛的症状，调整强度之后，症状便很快消失。研究表明，rTMS可有效缩短非器质性失眠症患者的入睡潜伏期，减少觉醒次数并缩短觉醒时间，延长深睡眠时间，可改善睡眠结构，提高患者的睡眠质量。因该研究中样本很少，具有局限性，并且在实际实施的过程中，在确保刺激深度的精确定位以及刺激脑区域等方面还没有明确的标准，今后尚须进行大样本的研究。

[1]孟庆立,张福英,许丽荣.曲唑酮治疗失眠症52例疗效分析[J].中国医药导报，2011，8(25)：73-74.

[2]王贵玲.焦虑抑郁干预治疗对再发脑梗死的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志,2009,24(4):332-336.

[3]刘运洲,张忠秋.低频重复经颅磁刺激(rTMS)降低运动皮层兴奋性的研究[J].中国体育科技，2010，46(4):134-138.

[4]Iber C，Ancoli-Israel S，Cheeson A，et a1.The AASM manual for the scoring of sleep and associated events rules,terminology and technical specifications[M].Westchester,Illinois:American Acade-my of Sleep Medicine，2007:19-21.

[5]张蓉,张方圆,朱松盛.经颅磁刺激治疗失眠的研究进展[J].中国医学工程，2015(2):194-195.

[6]Di Lazzaro V，Oliviero A，Berardelli A，et al.Direct demonstration of the effects of repetitive transcranial magnetic stimula-tion on the excitability of the human motor cortex[J].ExpBrain Res，2009，144(4)：549-553.

[7]Monti JM，Leopoldo M，Jantos H.The serotonin 5-HT7 receptor agonist LP-44 microinjected into the dorsal raphe nucleussuppresses REM sleep in the rat[J].Behav Brain Res，2008,191(2)：184-189.

[8]陈运平.低频重复经颅磁刺激与抑郁治疗的实验和临床研究[D].武汉:华中科技大学，2005：26-40.

[9]Lee KH，Egleston PN，Brown WH，et al.The role of the cerebellum in sub second time perception：evidence from repetitivetranscranial magnetic stimulation[J].J Cogn Neurosci，2007,19(1)：147-157.

[10]Tremblay F, Tremblay LE. Cortico-motor excitability of the lower limb motor representation: a comparative study in Parkinson′s disease and healthy controls[J]. Clinical Neurophysiology, 2003, 113(12):2006-2012.

[11]Daley M, Morin CM, Leblanc M, et al. The economic burden of insomnia: direct and indirect costs for individuals with insomnia syndrome, insomnia symptoms, and good sleepers[J]. Sleep, 2009, 32(1):55-58.

[12]Massimini M，Ferrarelli F，Esser SK，et al.Triggering sleep slow waves by trans cranial magnetic stimulation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(20)：8496-8501.

Thirty Cases Curative Effect Observation of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Treatment of Non Organic Insomnia

Madina Anniwan, Nuerbiya Maimaitiming, Wang Qinyu, Xiao Chunxia, Chen Junyu

(MentalDiseaseDepartmentoftheForthAffiliatedHospitalofXinjiangmedicaluniversity,Wulumuqi, 830000)

Objective:To investigate the clinical efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)in the treatment of non organic insomnia.Methods:According to the ICD-10，select 60 cases of non organic insomnia patients randomly divided into treatment group and control group，30 cases in each group，the treatment group used rTMS(stimulation site right dorsolateral prefrontal cortex area and frequency of 1 Hz stimulation，the intensity of stimulation for 100% of motor threshold，stimulation time 50 s，intermittent stimulation 5S for 1500)，control group using pseudorandom stimulation treatment(the site of stimulation，frequency，time，interval，number of all is the same as the treatment group，sound vibration.However，it did not produce magnetic field effect)，two groups were once daily for 2 weeks.The results of Pittsburgh sleep quality index(PSQI)and PSG were compared between the two groups before and after treatment.Results:In the treatment group after rTMS Pittsburgh sleep quality index(PSQI)scale scores were significantly lower than those before treatment; polysomnography showed sleep latency，wake up times and awakening time were significantly lower than that of before treatment and the control group(P<0.01).Conclusion:rTMS can effectively shorten the sleep latency time and reduce the number of awakening and shorten the time of awakening，and increasing the depth of sleep time，sleep structure of patients adjust and improve the sleep quality of patients with rTMS treatment of non organic insomnia is reliable.

Repetitive transcranial magnetic stimulation; Non organic insomnia; Pittsburgh sleep quality index; Multi sleep monitoring

陈俊逾，E-mail：715359613@qq.com

256.3

A

2095-7130(2016)05-275-279