29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床预后分析

郑艳彬,何鸿鸣,杨瑜,林剑扬,陈道光,王杰松,邹思平

(福建医科大学教学医院、福建省肿瘤医院淋巴瘤内科，福建 福州 350014)



29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床预后分析

郑艳彬,何鸿鸣,杨瑜,林剑扬,陈道光,王杰松,邹思平

(福建医科大学教学医院、福建省肿瘤医院淋巴瘤内科，福建 福州 350014)

目的 探讨CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的预后影响因素。方法 回顾性分析了29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床资料及随访数据，采用Kaplan-Meier法估算患者的生存时间，采用COX比例风险模型进行预后影响因素分析。结果 29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者1、2年无事件生存率分别为48.3%、25.5%，中位疾病无进展生存时间为10个月。全组患者1、2、3年总生存率分别为58.6%、44.9%、31.8%，中位总生存时间为19个月。单因素分析结果显示：不同的Ann Arbor分期、LDH水平、IPI评分、结外受累范围、病理分型、利妥昔单抗的使用与否对总生存时间有显著影响(P<0.05)。COX多因素回归分析结果显示：影响总生存时间的独立预后因素为Ann Arbor分期、病理类型及利妥昔单抗的使用与否。结论 CD5表达是DLBCL的不良预后因素，病理类型、Ann Arbor分期及利妥昔单抗的使用是CD5阳性DLBCL影响患者总生存期的独立预后因素。

弥漫大B细胞淋巴瘤；CD5阳性；预后因素；治疗

弥漫大B细胞淋巴瘤是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤，其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亚洲国家一般高于40%[1]。弥漫大B细胞淋巴瘤属于侵袭性淋巴瘤，由于显著异质性的免疫、分子和细胞遗传学特征，其临床预后也相对不一致。1995年Matolcsy等[2]研究发现CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤具有特殊的临床表现和基因表达，CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者相对于CD5阴性弥漫大B细胞淋巴瘤患者，其临床表现更具有侵袭性,且生存期更短。2008年WHO推荐将CD5作为弥漫大B细胞淋巴瘤免疫学分类的指标之一。本课题组对2011年1月至2014年12月我院收治的29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析，探讨CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征、预后影响因素以及最佳的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 病例资料 入组福建省肿瘤医院2011年1月至2014年12月的初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者578例，其中初治CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者29例(5.0%)。29例患者均由我院病理科按照WHO淋巴瘤诊断标准确诊，分期标准采用Ann Arbor分期系统。患者发病年龄35～88岁，中位年龄63岁，其中男17例，女12例。初诊时有B症状者(盗汗、不明原因发热>38 ℃持续3 d以上，半年内不明原因体质量减轻>10%)4例，无B症状者25例；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期15例，Ⅲ～Ⅳ期14例；淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分0～1分者13例，2～5分者16例；有巨块者(肿瘤病灶>7.5 cm)3例，无巨块者26例；乳酸脱氢酶(LDH)正常者14例，升高者(>190 IU·L-1)15例；结外受累器官<2处者22例，≥2处者7例。所有患者均进行电话随访，按反馈情况记录生存情况及死亡原因。

1.2 病理学 检查29例患者均通过我院病理科确诊为CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤。病理免疫组化分型按照经典的Hans分型[3]，其中生发中心来源的弥漫大B细胞淋巴瘤7例，非生发中心来源的弥漫大细胞淋巴瘤22例。29例患者中，BCL-2阳性的患者有26例(89.7%)，CD10阳性的患者有5例(17.2%)，MUM-1阳性的患者有23例(79.3%)。

1.3 治疗方法 全组29例患者均接受了以化疗为基础的综合治疗,接受治疗的患者均未发生因毒副反应而导致的死亡，且毒副反应经对症治疗后均可控制。采用的主要化疗方案为：1)CHOP±R方案：环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+强的松±利妥昔单抗(商品名:美罗华)；2)EPOCH±R方案：环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+依托泊苷+强的松±利妥昔单抗；3)剂量调整的EPOCH±R方案：环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+依托泊苷+强的松±利妥昔单抗；4)CDOP±R方案：环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春新碱+强的松±利妥昔单抗。其中接受CHOP±R方案者13例，接受EPOCH±R方案者6例，接受剂量调整EPOCH±R方案者5例，接受CDOP±R方案者5例，中位化疗周期数为5(1～20)，其中7例患者同时接受了放疗，放疗范围包括累及野的淋巴结，放疗剂量为2500～3500 cGy。常用二线治疗为全身化疗，大多为ICE方案(异环磷酰胺+依托泊苷+卡铂)或GEMOX方案(吉西他滨+奥沙利铂)。联合应用利妥昔单抗治疗者15例，未使用利妥昔单抗治疗者14例。

1.4 观察指标和疗效评价标准 观察指标主要包括：无进展生存时间，其计算从诊断之日起截至出现肿瘤进展或死亡；总生存时间是指从诊断之日起至死亡或末次随访日期。近期疗效按WHO疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算总有效率。

1.5 随访 全组29例患者均获得随访，随访至2015年12月，随访时间4～60个月，中位随访时间20个月。

1.6 统计学处理 采用SPSS 18.0进行分析，采用Kaplan-Meier法估计生存时间并制作生存曲线，组间生存率的比较采用log rank检验，采用COX比例风险模型进行多因素分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 疗效 29例患者中，首程化疗达到CR17例(55.2%)，PR5例(17.2%)，SD 7例(31.8%)，PD 0例，总有效率为75.7%。首程化疗后复发进展的患者20例(69.0%)，其中16例接受了挽救性治疗，其中2例患者经过挽救性治疗后再次得到完全缓解，其余14例患者经过挽救性治疗后仍因肿瘤进展而导致死亡；另外4例复发患者因自身原因未接受挽救性治疗，均在短期内因肿瘤进展而死亡。复发的20例患者其中有2例出现中枢复发，中枢复发率10.0%。截至末次随访时间，本组病例已有18例死亡，病死率为62.1%。2.2 生存分析 本组29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者1、2年疾病无进展生存率为48.3%、25.5%，中位疾病无进展时间为10个月；全组患者1、2、3 a总生存率分别为58.6%、44.9%、31.8%，中位总生存时间为19个月。同期549例CD5阴性弥漫大B细胞淋巴瘤中位疾病无进展生存59个月，1、2 a疾病无进展生存率为71.3%、63.8%；中位总生存时间69个月，1、2、3 a总生存率分别为74.3%、70.5%、65.7%。本院数据表明CD5阴性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疾病无进展生存时间及总生存时间均明显优于CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者(P<0.05)。

2.3 预后影响因素分析 单因素分析结果显示：不同的Ann Arbor分期、LDH水平、IPI评分、结外受累范围、病理分型、利妥昔单抗使用与否对总生存时间有显著影响(P<0.05)，不同的Ann Arbor分期、LDH水平、结外受累范围、病理分型对疾病无进展生存时间有显著影响(P<0.05)，Ⅰ～Ⅱ期患者、LDH水平正常、IPI评分为0～1分、结外受累<2处、生发中心来源的、有使用利妥昔单抗的患者中位总生存时间显著延长(P均<0.05)，而患者性别、年龄、有无B症状、有无巨块与中位总生存时间无关(P均>0.05)。见表1。

不同的IPI评分、Ann Arbor分期、LDH水平、IPI评分、结外受累范围、病理分型、利妥昔单抗使用与否的患者Kaplan-Meier生存曲线见图1～6。

将单因素分析中有统计学意义的因素引入COX比例风险模型，进行回归分析后显示，影响疾病无进展生存时间的独立预后因素为病理类型及结外受累范围,影响总生存时间的独立预后因素为Ann Arbor分期、病理类型及利妥昔单抗的使用与否。见表2、3。

表1 29例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的单因素分析结果

图1 不同IPI评分患者的Kaplan-Meier生存曲线

图2 不同Ann Arbor分期患者的Kaplan-Meier生存曲线

图3 不同LDH水平患者的Kaplan-Meier生存曲线

图4 不同结外受累范围患者的Kaplan-Meier生存曲线

图5 不同病理类型患者的Kaplan-Meier生存曲线

图6 有无使用利妥昔单抗患者的Kaplan-Meier生存曲线

表2 CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者疾病无进展生存时间的COX多因素回归分析

表3 影响CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存时间的COX多因素回归分析

3 讨论

CD5是一种相对分子质量为67 000的跨膜糖蛋白。CD5抗原通常表达于T淋巴细胞，也表达于一部分的B淋巴细胞。CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤临床相对少见，约占非特指类型弥漫大B细胞淋巴瘤的5%～10%。回顾性分析发现大部分的原发CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤属于NON-GCB型，CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的免疫表型特征表现通常为CD10低表达，BCL-2、MUM-1高表达[4-5]。Niitsu等[4]对102例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的免疫表型分析提示CD10阳性为10%,BCL-2及MUM-1阳性超过80%,83.3%的患者属于NON-GCB型。本组29例患者占本院同期弥漫大B细胞淋巴瘤的5.0%；本组病人多为老年患者，中位发病年龄为63岁；29例患者中，非生发中心来源的弥漫大细胞淋巴瘤22例，占75.9%；CD10阳性率17.2%；BCL-2阳性率89.7%；MUM-1阳性率79.3%。本组患者上述相关数据与大多数回顾性研究的结果相似。BCL-2是BCL家族中的一员，调控细胞凋亡。在体内及体外试验中已证实，淋巴瘤细胞中BCL-2的过度表达与化疗耐药有关。对于CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者，CD5的表达升高导致肿瘤细胞逃避自身免疫，BCL-2高表达可能导致化疗耐药，且免疫表型多表现为非生发中心来源，上述多重因素导致患者不良的预后。

目前认为CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤是一类特殊的亚群，与CD5阴性弥漫大B细胞淋巴瘤相比具有独立的临床特征及预后。CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的染色体增益和丢失特征都与CD5阴性者有所不同[6]，ctDNA微阵列研究表明其基因表达谱亦与CD5阴性者有别[7]，提示其确实是存在一定特殊性的疾病。有研究提示CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者发病年龄较大，多有结外受累，病程更具侵袭性，易出现中枢复发，预后更差[5]。多项研究[4-5,8-9]的结果均显示，CD5表达与更低的无进展生存率及总生存率相关。本院数据表明CD5阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的无进展生存时间及总生存时间均明显优于CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者(P<0.05)，且首次化疗后复发的患者绝大多数在复发后短时间内出现死亡，预后极差，这些结果与Yamaguchi等[5]的研究结果相似，都支持CD5表达是弥漫大B细胞淋巴瘤的不良预后因素。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，GELA的LNH-98.5研究和MINT实验分别证实对于初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，无论是老年患者(年龄≥60岁)，还是年轻患者(年龄<60岁)，RCHOP方案与CHOP方案相比均能显著改善总生存时间[10-11]。本组临床资料提示使用利妥昔单抗的患者与未使用利妥昔单抗患者相比，在总生存率方面均存在生存获益，并存在统计学差异，本组数据证实了在CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤中利妥昔单对长期预后的价值。Miyazaki等[12]在1项337例CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤多中心回顾性研究中发现与常规化疗相比，利妥昔单抗联合化疗组能获得更高的CR率和5年总生存率。另外Niitsu等[4]的临床数据表明联合使用利妥昔单抗对于CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者存在无进展生存时间方面的获益，且鉴于利妥昔单抗在其他弥漫大B细胞淋巴瘤的良好疗效，目前推荐利妥昔单抗联合化疗用于CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤。该病的最佳治疗方案中是否应该包含利妥昔单抗，尚需大样本量的前瞻性随机对照研究。

本组患者多采用以蒽环类药物为基础的类CHOP±R样方案治疗,20例复发(69.0%)，复发率高，截至末次随访时间，本组病例已有18例死亡，病死率为62.1%，病死率高，总体疗效欠佳。近2年来，我院一般情况较好的CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受了剂量调整的EPOCH±R方案治疗，但因病例数较少且随访时间尚短，尚未能观察到生存获益。SWOG-9704研究结果说明大剂量化疗联合自体造血干细胞移植对于IPI 3分的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，无论疾病无进展生存时间及总生存时间均明显优于非移植组，CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的发病人群多IPI评分较高，该治疗方法的使用是否合适有待进一步前瞻性临床研究。

本组29例患者中，有1例在最初发病时就存在中枢神经系统受累，另外2例在使用联合利妥昔单抗的化疗方案后，仍在复发时出现大脑实质的受累。在1项对337例原发CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的大型研究中[12]观察到，不论是否使用含有利妥昔单抗的治疗，均有约12%的患者出现中枢神经系统的复发，而中枢神经系统复发的患者总体生存率明显降低(P<0.05),即便在利妥昔单抗治疗组也一样。鉴于原发CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统复发的比例明显高于其他类型，该类患者是否应进行常规的鞘内注射化疗或加用大剂量MTX巩固治疗来预防中枢复发，尚需要进一步的临床研究。

目前CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，尚缺乏明确可靠的预后因素。本研究结果显示使总生存时间延长、预后良好的因素有：Ⅰ～Ⅱ期患者，LDH水平正常，IPI评分0～1分，结外受累部位<2处、生发中心来源、使用利妥昔单抗。本组研究结果提示患者性别、年龄、有无B症状、IPI评分及有无巨块与患者总生存时间无关。COX多因素回归分析后显示，影响总生存时间的独立预后因素为分期、病理类型及利妥昔单抗的使用。

综上所述，CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤好发于老年人，呈侵袭性病程，易出现中枢复发，病死率高，预后差，可能代表一个独立的疾病种类，其发病机制尚未完全明确，目前无统一的治疗标准。此类患者为中高度侵袭性淋巴瘤，需予以全身化疗为主的综合治疗，利妥昔单抗联合较为强烈的化疗方案可能使此类患者获益，将来针对CD5的靶向治疗可能是提高CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤治愈率的潜在治疗途径[13]。如何提高此类患者的临床治愈率并减少复发，需要我们进一步的研究。最佳治疗模式的制定尚需大样本前瞻性随机对照研究的数据的证实。

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Clinical Prognosis Analysis of 29 Patients with CD5-positive Diffuse Large B-cell Lymphoma

Zheng Yanbin,He Hongming,Yang Yu,Lin Jianyang,Chen Daoguang,Wang Jiesong,Zou Siping

(DepartmentofLymphomaMedicine,FujianProvinceTumorHospital,Fuzhou350014,China)

Objective To analyze the prognosis ofCD5-positive diffuselarge B-cell lymphoma.Methods The clinical profiles and follow-up data of 29 patients with CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma were retrospectively analyzed.Kaplan-Meier method was applied to estimate the survival time of all patients,while COX proportional hazard model was used to investigate the association between clinicopathologic features with prognosis.Results The 1-,2-year progression -free survival rate were 48.3%,25.5%,respectively;the median progression -free survival was 10 months.The 1-,2-and 3- year overall survival rates were 58.6%，44.9%，31.8%,respectively;the median overall survival was 19 months.Univariate analysis revealed that the overall survival was significantlyinfluenced by Ann Arbor stage,LDH level,IPI score,extranodal disease,immunohistochemistry classification,treatment withrituximab ((P<0.05).COX regression model revealed that only Ann Arbor stage，immunohistochemistry classification and treatment with rituximabwere the independent prognostic factors for overall survival.Conclusion CD5 expression is an adverse prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma,Ann Arbor stage,immunohistochemistry classification and treatment with rituximab are independent prognostic factors for overall survival of CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma.

diffuse large B-cell Lymphoma；CD5-positive；prognostic factors；therapy

国家临床重点专科建设项目；福建省医学创新课题资助项目(编号:2012-CX-8)

郑艳彬(1979-)，女，主治医师，主要从事淋巴瘤诊治研究。E-mail：littleice020@sina.com

杨瑜(1962-)，男，主任医师，主要从事淋巴瘤诊治研究。E-mail: yangyu@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.010

R733.1

A

1673-5412(2016)05-0405-06

2016-01-12)