高精度持续循环腹腔热灌注化疗治疗不同类型卵巢上皮性癌的临床队列研究

王晓琼，辛敏洁，张菊新

(郑州大学人民医院妇产科，河南 郑州 450003)



高精度持续循环腹腔热灌注化疗治疗不同类型卵巢上皮性癌的临床队列研究

王晓琼，辛敏洁，张菊新

(郑州大学人民医院妇产科，河南 郑州 450003)

目的 观察满意肿瘤细胞减灭术后高精度持续循环腹腔热灌注化疗(HIPEC)联合静脉化疗(IC)治疗不同类型卵巢上皮性癌的临床疗效及化疗毒副反应。方法 行满意肿瘤细胞减灭术的184例卵巢上皮性癌患者随机分为2组，其中试验组106例(脱落4例)给予高精度持续循环HIPEC联合IC，对照组78例(脱落3例)给予IC。结果 浆液性癌患者中，试验组与对照组术后3、6个月CA125及CA199降至正常率，腹水治疗有效率，术后6个月内复发率比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；化疗毒副反应发生情况(胃肠道反应除外)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。黏液性及其他病理类型卵巢上皮性癌中，试验组与对照组术后3、6个月CA125降至正常率，腹水治疗有效率，术后6个月内复发率比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；CA199降至正常比例、化疗毒副反应发生情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 高精度持续循环HIPEC联合IC治疗卵巢上皮性癌安全、有效，能够明显控制恶性腹水，降低短期复发风险。

卵巢上皮性癌；腹腔热灌注化疗；静脉化疗；CA125；CA199；腹水

卵巢癌发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，但由于其发病隐匿，早期病变不易发现，晚期病例也缺乏有效的治疗手段，因此致死率居女性生殖系统肿瘤首位，成为严重威胁妇女生命健康的主要肿瘤[1-2]。卵巢上皮性癌占原发性卵巢癌的85%～90%，因此，如何在发现卵巢上皮性癌后尽可能延长患者生存时间成为亟待解决的首要问题。而本文所述高精度持续循环腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)利用高温、化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，高温与化疗药物的协同作用及灌注液对游离肿瘤细胞的冲洗作用，可减少肿瘤复发及种植转移。本文就满意肿瘤细胞减灭术后高精度持续循环HIPEC联合静脉化疗(intravenous chemotherapy,IC)对不同类型卵巢上皮性癌的临床疗效、短期复发率及化疗毒副反应进行研究。

1 资料与方法

1．1 研究对象 选取2012年11月至2014年11月郑州大学人民医院收治的，已行满意肿瘤细胞减灭术并经术后病理结果证实的184例卵巢上皮性癌患者，按术后有无行高精度持续循环HIPEC分为试验组和对照组。试验组106例(脱落4例)满意肿瘤细胞减灭术后行高精度持续循环HIPEC联合IC：年龄(53.21±10.54)岁。除随访脱落的4例之外，余102例按2014年FIGO分期，Ⅱb2期10例，Ⅲa期15例，Ⅲb期60例，Ⅲc期17例；按组织学分型，浆液性癌72例，黏液性癌15例，其他病理类型卵巢上皮性癌15例。对照组78例(脱落3例)满意肿瘤细胞减灭术后行IC：年龄(54.12±10.38)岁。除随访脱落3例之外，余75例按2014年FIGO分期，Ⅱb2期9例，Ⅲa期11例，Ⅲb期44例，Ⅲc期11例；按组织学分型，浆液性癌51例，黏液性癌13例，其他病理类型卵巢上皮性癌11例。2组患者年龄、FIGO分期、组织学分型等基本资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 2组患者均已行满意肿瘤细胞减灭术(残留肿瘤<1 cm)，其中试验组术中放置4根热灌注管。2组患者化疗过程中均给予保肝、护胃及增强免疫力等对症支持治疗。

1.2.1 试验组 给予高精度持续循环HIPEC联合IC。分别于术后第1、3、5天使用BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统给予高精度持续HIPEC，将顺铂加入3 000 mL生理盐水恒温循环灌注 60 min，灌注液温度维持在43 ℃，灌注速度400 mL·min-1，每次HIPEC结束后均保留1 000 mL灌注液并夹闭4根灌注管。术后第1、3、5天高精度持续循环HIPEC时分别加入顺铂90 mg、60 mg、60 mg，第3次HIPEC后经腹腔热灌注管注入顺铂60 mg，保留24 h后引流出体外。灌注过程中需密切监测患者生命体征。术后第7天开始行“紫杉醇135～175 mg·m-2+奥沙利铂130 mg·m-2”方案IC，每21天1次，共6次。

1.2.2 对照组 术后第7天开始行“紫杉醇135～175 mg·m-2+奥沙利铂130 mg·m-2”方案静脉化疗，每21 d 1次，共6次。

1.3 研究指标 术前及每次IC前均留置空腹静脉血液标本，采用化学发光法检测CA125、CA199(CA125>35 u·mL-1、CA199>27 u·mL-1为异常)评价疗效。盆腹腔彩超、CT、MRI等影像学方法检测腹水及腹盆部包块，每次高精度持续循环HIPEC及IC前后行血常规、肝功能、肾功能、十二导联心电图等相关检查了解化疗毒副反应及复发情况。

1.4 结果评价标准

1.4.1 疗效判定标准 根据术后不同时间内肿瘤标志物CA125、CA199下降至正常所占比例判定治疗有效性；按照WHO标准来评价腹水治疗有效性，CR：腹水完全消失且持续时间>1个月；PR：腹水下降一个级别，如从中量减到少量或从大量减到中量，且持续时间>1个月；MR：腹水在同一个级别内下降，且持续时间>1个月；SD：腹水未见明显增加或减少，且持续时间>1个月；PD：腹水比治疗前增加。以CR+PR+MR计算有效率。

1.4.2 复发率 全部化疗结束后对2组患者进行随访6个月，第6次化疗后对2组患者进行随访6个月，根据第3版《中华妇产科学》复发性卵巢癌的诊断依据，随访期间出现以下情况者，均视为复发：1)腹胀、腹部不适、肠梗阻、便血、肾盂积水、血尿等自觉症状；2)腹部膨胀、肠胀气、体格检查扪及腹部包块等客观体征；3)肿瘤标志物血清CA125下降后升高或持续升高；4)彩超、CT、MRI等影像学检查发现腹盆腔异常包块或腹水量增加。

1.4.3 化疗毒副反应判定 依据WHO抗肿瘤药物毒副反应分度标准划分为0～Ⅳ度。其中Ⅱ度及以上需对症处理。

2 结果

2.1 2组患者术后3个月、6个月内血清CA125降至正常率比较 试验组术前CA125升高情况：浆液性63例(87.50%)，黏液性11例(73.33%)，其他类型卵巢上皮性癌10例(66.67%)；对照组术前CA125升高情况：浆液性癌44例(86.27%)，黏液性癌10例(76.92%)，其他卵巢上皮性癌10例(90.91%)。2组患者术前CA125升高率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。术后3个月、6个月复查血清CA125，试验组下降至正常率均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组患者术后3个月、6个月内血清CA125降至正常率比较 n(%)

2.2 2 组患者术后3个月、6个月内血清CA199降至正常率比较 试验组术前CA199升高情况：浆液性癌28例(38.89%)，黏液性癌5例(33.33%)，其他卵巢上皮性癌6例(40.00%)；对照组术前CA199升高情况：浆液性癌22例(43.14%)，黏液性癌6例(46.15%)，其他卵巢上皮性癌5例(45.45%)。2组患者术前CA199升高率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。浆液性癌患者中，2组患者术后3、6个月复查CA199，比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；黏液性癌及其他卵巢上皮性癌中，2组患者术后3、6个月复查CA199，比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组患者术后3、6个月内CA199下降至正常率比较 n(%)

2.3 2组患者术后3个月、6个月内腹水治疗有效率比较 试验组术前腹水情况：浆液性癌58例(80.56%)，黏液性癌12例(80.00%)，其他卵巢上皮性癌13例(86.67%)；对照组术前腹水情况：浆液性癌39例(76.47%)，黏液性癌11例(84.62%)，其他卵巢上皮性癌8例(72.73%)。2组患者术前有腹水患者所占比例比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。术后3个月、6个月复查彩超、CT、MRI等影像学检查，腹水治疗有效率试验组均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组患者术后3个月、6个月内腹水治疗有效率比较 n(%)

2.4 2组患者术后6个月内复发率比较 2组患者第6次化疗后随访6个月，通过复查肿瘤标志物CA125、CA199，彩超、CT、MRI等影像学检查，短期复发率试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 2组患者化疗过程中需对症处理的Ⅱ度及以上毒副反应发生率比较 见表5。

表4 2组患者术后6个月内复发率比较 n(%)

表5 2组患者化疗过程中需对症处理的Ⅱ度及以上化疗毒副反应发生率比较 n

3 讨论

目前，高精度持续循环HIPEC受到国内外越来越多学者的关注，在2014年，《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》更是将满意肿瘤细胞减灭术后高精度持续循环HIPEC治疗策略作为卵巢癌腹膜转移癌的推荐治疗方案。本研究根据不同病理类型卵巢上皮性癌的发病率粗略的将试验组与对照组的卵巢上皮性癌患者再分为浆液性癌、黏液性癌和其他卵巢上皮性癌，观察不同类型卵巢上皮性癌在满意肿瘤细胞减灭术后行高精度持续循环HIPEC联合IC与单纯IC的临床疗效、化疗毒副反应及短期复发率。

高精度持续循环HIPEC是将化疗药物与大量灌注液混合加热后，持续循环恒温灌注入患者腹腔内,并维持一定的时间，通过大容量灌注机械冲刷作用和热化疗的协同作用有效杀灭和清除腹腔内残留的肿瘤细胞和微小转移灶。其作用机制主要是：1)热效应：可以导致瘤灶内微血管栓塞，使肿瘤细胞变性、坏死；破坏细胞的自稳机制，诱导细胞凋亡；使肿瘤细胞蛋白变性、干扰其蛋白质、DNA、RNA等的合成[3]；2)热效应与化学药物的协同作用，在43 ℃时可明显增加化疗药物的渗透性，增加药物的渗透深度[4]；3)增强机体免疫功能，加热后可以使肿瘤细胞合成热休克蛋白，能使机体对原发灶及转移灶产生特异性免疫反应，导致局部或远处病灶的消亡[5]；4)大容量循环灌注液的机械冲洗作用，可以清除腹腔内残存的肿瘤细胞和微小转移灶。关于415例晚期卵巢癌患者Ⅲ期临床研究表明，HIPEC联合IC者中位生存期是65.6个月，而单纯IC者为49.7个月[2]，美国国立癌症研究所建议对这类患者采用HIPEC联合IC。

卵巢癌患者血清CA125水平明显升高，化疗和手术有效者其血清CA125水平很快下降。若有复发时，CA125升高可先于临床症状之前。周慧梅等[6]的COX模型分析结果显示，CA125下降与卵巢癌预后明显相关。本研究中术后3个月、6个月复查血清CA125，试验组下降至正常率均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，表明腹腔热灌注化疗能够显著提高不同类型卵巢癌的临床疗效。而CA199是一种类糖脂，亦称胃肠癌相关抗原，胃癌伴转移和胰腺癌 CA199增高尤为明显，但在晚期卵巢癌患者中也可有不同程度的升高。本研究浆液性卵巢癌患者中，2组患者术后3个月、6个月复查CA199，比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；黏液性卵巢癌及其他卵巢上皮性癌中，2组患者术后3个月、6个月复查CA199，比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。出现此结果可能是CA199与卵巢癌相关性较小，不能准确评价卵巢癌预后效果；也可能是样本量较小，尚需大样本量研究证实。恶性腹水是晚期卵巢癌常见的并发症，而有效控制腹水的增长可明显改善卵巢癌患者的生活质量，延长生存期，对晚期卵巢癌的治疗有重要意义[7]。本研究中术后3个月、6个月复查彩超、CT、MRI等影像学检查，腹水治疗有效率试验组均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。26例Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌患者肿瘤细胞减灭术后灌注液加顺铂40 mg·L-1+阿霉素15 mg·L-1进行HIPEC 90 min，灌注完成后予以4～6周期的紫杉醇联合顺铂方案静脉化疗，证明了HIPEC能推迟卵巢癌的复发时间，降低卵巢癌的复发率，提高患者5 a生存率,改善患者生活质量[8]。本研究对2组患者术后6个月内复发患者进行统计，短期复发率试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明腹腔热灌注化疗可以明显降低不同病理类型卵巢癌的短期复发率。本组试验观察发现除胃肠道反应外，2组患者化疗过程中骨髓抑制、脱发等毒副反应比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，可以说明腹腔热灌注虽增大了腹腔化疗药物浓度，却不会增加骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等化疗毒副反应发生率，较为安全、可靠。可能是因为腹膜-血浆屏障可调节化疗药物在腹腔及血液中的比例，提高腹盆腔化疗药物浓度，延缓化疗药物的清除，减轻化疗毒副反应。

综上所述，高精度持续循环HIPEC联合IC安全、有效，在不同组织学类型的卵巢上皮性癌患者中，均能够显著提高其临床疗效，明显控制恶性腹水，降低短期复发风险。

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Clinical study of High Precision Continuous Circulating Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Combined with Intravenous Chemotherapy in the Treatment of Different Types of Epithelial Ovarian Cancer

Wang Xiaoqiong,Xin Minjie,Zhang Juxin

(DepartmentofObstetricsandGynecology,thePeople’sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

Objective To observe the therapeutic efficacy and chemotherapy toxicities of high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) combined with intravenous chemotherapy (IC) in the treatment of different types of epithelial ovarian cancer.Methods The 184 patients with epithelial ovarian cancer received the cytoreductive surgery,106 patients(4 patients lost ) of the experiment observation group received HIPEC combined with IC,78 patients(3 patients lost) of the control group received IC.Results In the serous ovarian cancer,the proportion of CA125 and CA199 in the two groups both fall to normal at three months and six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the treatment efficiency of ascites had a relatively statistical significance at three months and six months after the operation (P<0.05); the recurrence rate with six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the toxicity incidences had no statistical significance relatively (P>0.05).In the mucinous ovarian cancer and the other pathology types,the proportion of CA125 in the two groups both fall to normal at three months and six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the proportion of CA199 falls to normal had no statistical significance relatively (P>0.05); the treatment efficiency of ascites had a relatively statistical significance at three months and six months after the operation (P<0.05); the recurrence rate with six months after the operation had a relatively statistical significance (P<0.05); the toxicity incidences had no statistical significance relatively (P>0.05).Conclusion High precision continuous circulating HIPEC combined with IC is safe and effective for different types of epithelial ovarian cancer,can control malignant ascites of ovarian cancer obviously,and reduce short-term recurrence rate.

epithelial ovarian cancer; high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; intravenous chemotherapy; CA125; CA199; ascites

河南省科技攻关项目(编号：132102310062)

王晓琼(1989-)，女，硕士，主要从事妇科肿瘤研究与临床治疗工作。E-mail：wxq19890117 @126.com

张菊新(1955-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事妇科肿瘤基础与临床研究。E-mail：zjx1106@tom.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.005

R737.31；R730.53

A

1673-5412(2016)05-0384-05

2016-03-13)