多烯紫杉醇联合碘化油介入方案治疗肝脏恶性肿瘤的临床应用研究

孔　鹏，孟令平，杨　斌，王家平

（1.上海市第六人民医院金山分院放射科，上海　210599；2.昆明医科大学第二附属医院介入科，云南 昆明　650101）

多烯紫杉醇联合碘化油介入方案治疗肝脏恶性肿瘤的临床应用研究

孔鹏1，孟令平1，杨斌1，王家平2

（1.上海市第六人民医院金山分院放射科，上海210599；2.昆明医科大学第二附属医院介入科，云南 昆明650101）

目的：探讨多烯紫杉醇联合碘化油介入方案（多西他赛治疗方案）治疗肝癌的临床疗效。方法：将原发中晚期肝癌43例按患者病例单双号随机分为A、B两组。A组（多西他赛治疗方案）：22例，先注入地塞米松10mg预防过敏反应，然后将多西他赛60mg/m2溶于100mL 0.9%生理盐水中缓慢推注，再将5－FU 250mg与5～20mL碘油的混悬液缓慢注入栓塞，直至碘油在瘤灶内沉积浓密或血流缓慢。B组（常规化疗治疗方案组）：21例，表柔比星（EADM）40～60mg/m2、丝裂霉素（MMC）8mg/m2、顺铂（DDP）60mg/m2、羟基喜树碱（HCPT）20mg/m2，以上化疗药物根据患者病情选出几种组合碘油。并观察比较肿瘤治疗后的近期疗效、患者生存期及并发症。结果：A组与B组6、12月生存率分别为94.5%、48.9%和91.6%、37.6%，两组生存率比较差异有显著性（P＜O.05）。两组并发症无明显差别。结论：多西他赛方案治疗原发性肝癌较常规化疗方案组能更好的改善患者的近期生存质量，能在一定程度上延长患者的生存期。

肝肿瘤；碘化油；栓塞，治疗性；体层摄影术，螺旋计算机

原发性肝癌仅10%～15%的确诊病例适合手术治疗[1]，其他主要以介入、放疗、化疗及中药等治疗方法为主。肝动脉化疗栓塞（TACE）已被公认为原发性肝癌非手术切除外科治疗中最好的措施之一[2]。多西他赛（Docetaxel）是一种新型紫杉醇衍生物类脂溶性抗癌药物，现多用于TACE治疗。我院2012—2014年开展了多西他赛介入方案和常规化疗药物介入方案治疗原发性肝癌随机分组临床对照研究。现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析我院2012年3月—2014年3月经影像学、病理学及细胞学检查，同时符合2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌诊断标准确诊为原发性肝癌43例，符合以下录入标准：TNM分期为Ⅲ期及以上，无手术治疗指征，卡氏（KPS）评分≥60分，预计生存≥3月，肝功能在Child分级A、B级以上的（肿瘤直径3～17 cm）。将AFP浓度分为＜20μg/L、20～＜400μg/L、≥400μg/L 3个等级，且均经影像学、病理学及细胞学检查证实为原发性肝癌。患者按病例单双号随机分组，分成多西他赛治疗方案组（A组）、常规化疗治疗方案组（B组）。且两组患者均无癌栓形成。A组22例患者中，男7例，女15例，年龄27～69岁，平均（56±12）岁。对照组21例患者中，男11例，女10例，年龄29～72岁，平均（62± 10）岁。肝功能分级标准采用Child－Pugh改良分级法。所有患者近1月内未接受过抗肿瘤治疗，Karnofsk评分≥60分。两组平均年龄、性别、种族、病灶大小、AFP及肝功能、碘化油的量、血供情况差异无统计学意义，具有可比性。详细资料见表1，2。

表1　两组患者病情基本情况

表2　两组患者病情基本情况（例）

经χ2检验，两组一般资料对比无统计学意义（P＞0.05），资料具有可比性。

1.1.1病例入组标准

①所有患者均达到临床诊断原发性肝癌标准；②Karnofsky评分≥70分；③无黄疸、腹水、恶液质或远处转移；④无门脉主干完全性癌栓；⑤无肝动静脉瘘形成；⑥肿瘤占肝脏体积的70%以下。

1.1.2病例排除标准

①肝内弥漫性病灶或肿瘤体积（GTV）≥5 cm3；②KPS评分＜60分；③产生肝功能损害，白蛋白＜30g/L，凝血酶原时间明显延长；④合并肝外病灶或全身多发病灶；⑤严重肝硬化伴明显腹腔积液。

1.2检查设备与方法

1.2.1检查设备

TACE治疗使用荷兰Philips FD20 DSA机，矩阵1 024×1 024，采集速率1～3帧/s。CT检查使用Philips 64层螺旋CT；MRI检查使用Siemens生产的Sonata 1.5T MRI。

1.2.2方法

按Seldinger’s法，经股动脉穿刺成功后，置入YAHISNO或RH管，经腹腔动脉造影后，超选入肝肿瘤的供血动脉（部分患者用微导管超选）进行化疗栓塞。化疗药物使用多西他赛治疗方案、常规化疗治疗方案。栓塞剂为碘化油（5～20mL）。

多西他赛组：地塞米松10mg、多西他赛60mg/m2、5－FU 250～750mg、混合0.9%生理盐水150～200mL分别推注。常规组表柔比星（EADM）40～60mg/m2、丝裂霉素（MMC）8mg/m2、顺铂（DDP）60mg/m2、羟基喜树碱（HCPT）20mg/m2（选用二联），混合0.9%生理盐水或5%葡萄糖水150～200mL分别推注。

1.2.3评价标准

两组治疗结束后1～3月复查MRI和（或）CT，测量肿瘤大小，判断肿瘤变化。之后，每3月复查1次，1年后每6月复查1次。复查内容为：腹部MRI、CT以及AFP、HBsAg、ALT、AST等指标的测定及相应的临床体检。

1.2.4统计项目和方法

①瘤体大小：根据治疗前及治疗后1月MRI或CT测量瘤体大小进行比较。疗效评定标准参照国际通用的WHO实体瘤治疗客观效果判定标准。分为完全缓解（CR）：影像学检查不显示肿瘤或仅有条索状影像；部分缓解（PR）：乘积比治疗前减少50%；无变化（NC）：乘积比治疗前减少＜50%或增大＜25%；进展（PD）：乘积比治疗前增大25%，CR+PR记为有效。

②AFP值：比较两组病人在治疗前后1月AFP值的变化，来判定两组治疗对于肝癌细胞的杀伤和抑制效果。以《肝癌综合性介入治疗规范》疗效标准为依据，为了客观评价AFP水平的变化，将AFP浓度分为＜20μg/L、20～＜400μg/L、≥400μg/L三个等级。

③生存率：指从治疗日开始至死亡或失访的时间，以寿命表法统计治疗后6月、12月的累计生存率及肿瘤复发情况。

④生存质量评估：体力状况：治疗前及治疗后1月，6月按Karnofsky体力状况计分标准评定。治疗后较治疗前评分增加≥10分，并维持4周以上者为提高；减少≥10分者为降低；增加或减少未超过10分者为稳定。

⑤治疗后副反应：副反应观察：术前术后血常规值，包括白细胞、血红蛋白和血小板变化。术后出现消化道反应、发热、肝区疼痛等症状，判定各组治疗后的变化，参照WHO《临床试验常见不良作用分级标准》观察。

1.2.5统计分析方法

统计分析采用SPSS 11.5统计软件包进行分析处理。计数资料的率或构成比的比较用χ2检验，计量资料的率或构成比的比较用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。用Kaplan－Meier法作生存分析，计算累积生存率。

2　结果

2.1随访情况

治疗结束后每3月随访1次，最短为6月，最长为12月，随访率为95%（40/43），失访的6例中，A 组3例，B组3例，失访者按死亡分析。

2.2近期疗效

22例A组中CR 4例，PR 4例，PD 2例，总有效率（CR+PR）为36.3%。21例B组中CR 2例，PR 3例，PD 4例，总有效率（CR+PR）为23.8%。A组与B组术后总有效率有统计学差异（P＜0.05），见表3。CR病例可运用TACE联合射频、微波、乙醇、冷冻消融等治疗手段。

表3　两组肿瘤近期疗效

2.3生存质量评估

A组、B组治疗后1月的KPS评分较治疗前都有升高，有统计学差异（P＜0.05）；治疗后两组间KPS评分比较有统计学差异（P＜0.05）。见表4。

表4　3组治疗前后KPS评分

2.4AFP情况

治疗术后复查患者AFP值，比较两组治疗前后AFP值下降幅度差异。两组患者治疗后AFP下降50%以上分别为9例、6例。经独立样本t检验，两组间治疗前AFP值无统计学差异（P＞0.05），两组间治疗后AFP值有统计学差异（P＜0.05），两组间治疗前后AFP值之差有统计学差异（P＜0.05）。见表5，6。

表5　两组患者治疗后AFP变化比较（例）

表6　两组治疗前后AFP指标变化比较（μg/L）

图1a，1b灌注栓塞前MRI，肝右后叶见大小约3.51 cm×3.91 cm的长T1长T2信号病灶，动态增强早期明显强化。图1c，1d该患者行灌注栓塞术后5月复查MRI见肝右后叶病灶较前缩小，中心见多发小片坏死。

Figure 1a,1b.Liver MRI of a patient before perfusion embolism.A lesion with long T1and long T2signal intensity is seen in the right posterior lobe, with a size about 3.51 cm×3.91 cm and early enhancement during dynamic contrast－enhanced CT scanning.Figure 1c,1d.Liver MRI of the patient 5 months after perfusionembolismshows thelesionbecomes smaller,with multiple small pieces of necrosis in the center.

2.5生存情况

A组介入治疗后6月、12月的生存率分别为94.5%、48.9%。B组介入治疗后6月、12月的生存率分别为91.6%、37.6%。两组间治疗后6月生存率相比无显著性差异（P＞0.05）；两组间治疗后12月比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间累计生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表7，图4）。

表7　两组患者生存率比较

图2a第一次行肝动脉造影示肝右前叶见肿瘤染色。图2b行肝动脉造影栓塞后CT增强示碘油沉积良好。图2c患者行灌注栓塞术后5月复查CT增强见肝右叶病灶较前缩小，碘油沉积良好。

Figure 2a.Artery angiography in a patient shows tumor staining in the right anterior lobe.Figure 2b.Enhanced CT after embolization shows good iodine oil deposit.Figure 2c.Enhanced CT 5 months after embolization shows the liver lesion becomes smaller and iodine oil deposit is good.

图3a第1次行肝动脉造影示肝右前叶见一大小约8 cm×10 cm肿瘤血管团及肿瘤组织染色影，血供丰富，边缘清晰，上方伴发一小结节病灶。图3b行灌注栓塞术后3月复查见右前叶病灶较前缩小，碘油沉积良好。

Figure3a.Hepaticarteryangiography shows tumor staining with a size of 8 cm×10 cm in the right anterior lobe.The tumor is rich of blood supply,witha clear edge anda small nodular lesion near the top.Figure 3b.Hepatic artery angiography 3 months after perfusion

embolization shows the lesion in the right anterior lobe becomes smaller and iodine oil deposit is good.

图4　两组生存率比较柱状图。Figure 4.Survival compared the two groups histogram.

3　讨论

原发性肝癌发病隐匿，发展快速，就诊时大多数病例已处于中晚期[3]，已失去了根治性手术时机，确诊时能手术切除者仅为10%左右[4]，对于肝癌总体疗效的提高有赖于综合治疗[5]。介入治疗已成为治疗不可切除肝癌的主要手段。原发性肝癌的血供约95%～99%以上来源于肝动脉。多数抗肿瘤药物的抗癌活性与其浓度成正比，因此最理想的给药途径是将抗肿瘤药物直接作用肿瘤细胞，而肿瘤以外的正常组织不受或少受抗癌药物影响。

本研究将碘化油与化疗药物相结合，充分利用碘油栓塞和化疗药物的逐渐释放，既可栓塞肝肿瘤末梢动脉分支，阻断血供，作为栓塞剂的碘油又可作为药物载体选择性将化疗药物带到肝癌病灶内，并长时间滞留，肿瘤在缺血与化疗药物的双重打击下，极易发生变性坏死，加之动脉血供已阻断，肿瘤在缺血与化疗药物的双重打击下，极易发生变性坏死。

两组间治疗后6月生存率相比无显著性差异（P＞0.05）；两组间治疗后12月比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间累计生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6临床症状改善情况

治疗后两组均有部分病例出现低热、恶心、呕吐、食欲不振、上腹部疼痛，经对症处理后可缓解；也有部分病例出现肝功能损害及白细胞和血小板计数下降，但白细胞和血小板计数下降程度为Ⅰ～Ⅲ度，肝功能损害程度Ⅰ～Ⅱ度。两组患者无治疗相关性死亡。两组患者治疗后并发症比较差异无统计学意义。

本研究中，多西他赛组总有效率 （CR+PR）36.3%；常规组（CR+PR）23.8%；两组术后有效率有统计学差异（P＜0.05）。提示多西他赛方案有控制肿瘤进一步发展的作用。多西他赛诱导肝癌细胞凋亡，影响细胞周期分布。研究表明，肿瘤细胞凋亡敏感性是影响化疗效果的关键因素之一[6]。并且多西他赛抑制微管的解聚，最终抑制细胞有丝分裂，导致细胞死亡，从而有效的抑制肿瘤细胞增殖。

在降低AFP方面，两组患者治疗后AFP下降50%以上分别为9例、6例；两组治疗后AFP值有统计学差异（P＜0.05）。AFP是目前诊断原发性肝癌最特异的标志物，也是判断肝癌治疗效果及监测是否发展的重要指标之一[7]。原发性肝癌时，血清中AFP升高，敏感性为70%～80%，特异性80%～90%[8]。且AFP水平及其治疗后的下降幅度和患者预后有一定的相关性[9]。因此，上述结果也提示多西他赛方案能起到有效的抑制和杀伤肝癌细胞的效果。有学者[10]利用TACE结合多西他赛治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床实验结果也显示1年生存率为46%，基本与本研究相符。文献报道[11]将不适合手术的35例肝癌患者分为两组，一组经导管TACE治疗结合多西他赛，一组单纯TACE常规化疗治疗。联合治疗后生存时间平均为12.6月，肿瘤局控率80%，两组患者1年和2年生存率有显著性差异。结果提示TACE虽然以减缓肿瘤生长而呈现显著的抗肿瘤作用，但并不能延长不宜手术切除或晚期肝癌病人的生存期。

本研究中，在生存质量变化情况上，关于两组的KPS评分变化情况，用KPS评分标准评价治疗前后人体的功能状态。两组介入术后1月的KPS评分较治疗前都有提高。提示多西他赛组能更有效的改善患者短期生存质量。

关于两组的生存率，A组介入治疗后6月、12月生存率分别为94.5%、48.9%。B组介入治疗后6月、12月的生存率分别为91.6%、37.6%。两组间治疗后6月生存率相比无显著性差异（P＞0.05）；两组间治疗后12月比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间累计生存率比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。说明TACE可以改善症状，能在一定程度上延长患者的生存期，但不能控制肿瘤生长，Murata等[10]研究认为肝功能分级、临床分期、治疗次数、AFP变化等是影响原发性肝癌生存率的因素。不过由于本研究中术后随访时间较短，需要在更长时间内进一步观察患者生存情况。

在副反应发生率方面：A组与B组对比无明显差异（P＞0.05），说明多西他赛组较常规组治疗并未使副反应明显增加。

由于本研究多西他赛介入方案和常规化疗药物方案两组病例数偏少，结果可能存在偏差，尚需扩大样本量及进行多中心研究。

综上所述，多西他赛方案经肝动脉灌注栓塞治疗原发性肝癌有明显的疗效，较常规组能起到更有效的抑制和杀伤肝癌细胞的作用，较常规组能更好的改善患者的近期生存质量，能在一定程度上延长患者的生存期，同时副反应未明显增加。是一种安全、有效、并发症并不增多的有效治疗方法，值得进一步研究和推广。

[1]Yang MJ,Fang ZT,Yan ZP,et al.Transarterial chemoembolisation(TACE)combined with endovascular implantation of an iodine 125 seed Strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis versus TACE alone:a two arm, randomised clinical trial[J].J Can Res Clin Oncol,2014,140(6): 211－219.

[2]Mei QL,Li Y.Transcatheter arterial embolization of hepatic arteriovenous shunts inpatients withhepatocellular carcinoma[J].Semin Intervent Radiol,2012,29(5):237－240.

[3]Luo J,Guo RP,Lai EC,et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a prospective comparative study[J].Ann Surg Oncol, 2011,18(3):413－420.

[4]Chung GE,Lee JH,Kim HY,et al.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival[J].Radiology,2011,25(8):627－634.

[5]Zhang XB,Wang JH,Yan ZP,et al.Hepatocellular carcinoma invading the main portal vein:treatment with transcatheter arterial chemoembolization and portal vein stenting[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2009,32(6):52－61.

[6]Zhang XB,Wang JH,Yan ZP,et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus treatment with 3 Dimensional Conformal radiotherapyafterportal veinstentingand transarterial chemoembolization[J].Cancer,2009,15(6):1245－1252.

[7]Luo J,Yan Z,Liu Q,et al.Endovascular placement of iodine 125 seed Strand and stent combined with chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma withtumor thrombus in main portal vein[J].J Vasc Interv Radiol,2011,22(7):479－489.

[8]Shi HB,Yang ZQ,Liu S,et al.Transarterial embolization with cyanoacrylate for severe arterioportal shunt complicated by hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2013,36(8): 412－421.

[9]Kim YJ,Lee HG,Park JM,et al.Polyvinyl alcohol embolization adjuvant to oilychemoembolizationinadvancedhepatocellular carcinoma with arterioportal shunts[J].Kor J Radiol,2007,8(4): 311－319.

[10]Murata S,Tajima H,Nakazawa K,et al.Initial experience of transcatheter arterial chemoembolization during portal vein occlusion for unresectable hepatocellular carcinoma with marked arterioportal shunts[J].Eur Radiol,2009,19(7):2016－2023.

Clinical research of docetaxel combined w ith iodized oil for the treatment of liver tumor

KONG Peng1,MENG Ling-ping1,YANG Bin1,WANG Jia-ping2
(1.Shanghai Sixth People’s Hospital,Jinshan Branch,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 210599,China; 2.Department of Radiology,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,China)

Objective:To explore the clinical effect of intervention programme using docetaxel combined with iodized oil in the treatment of liver cancer.M ethods:Forty－three cases of primary advanced liver cancer were random ly divided into group A(docetaxel group with 22 cases)and group B(conventional therapy group with 21 cases).The patients in group A2dissolved in 100mL of 0.9%saline was infused slowly.And finally transarterial embolism was performed with slow injection of 5－FU 250mg and 5～20mL iodine suspension until iodine oil deposited in the tumor foci was thick or blood flow slowed down.Patients in group B were treated with different combination of epirubicin(EADM)40～60mg/m2,mitomycin(MMC)8mg/m2,cisplatin(DDP)60mg/m2or hydroxy camptothecin(HCPT)20mg/m2according to the patients’conditions,together with iodine oil.Then the short－term efficacy,the patient’s survival and the complications after treatment were compared.Results:The 6 and 12 months survival rates were 94.5%,48.9%and 91.6%,37.6%respectively for group A and group B,and the survival rates of the two groups were significantly different(P＜0.05),while the complications in the two groups were not significantly different.Conclusion:Docetaxel－containing regimen can improve the life quality of patients with primary liver cancer compared with conventional chemotherapy treatment,and can prolong the survival of patients to a certain extent.

injection of dexamethasone 10mg to prevent allergic reaction firstly,and then docetaxel 60mg/m

Liver noeplasms;Iodized oil;Embolization,therapeutic;Tomography,spiral computed

R735.7；R815；R814.42

A

1008－1062（2016）07－0482－05

2015－12－02；

2015－12－20

孔鹏（1976－），男，山东枣庄人，主治医师。E－mail：kp3498kzn＠sina.com

王家平，昆明医科大学第二附属医院介入科，650101。E－mail：kp3498kzn＠sina.com

上海市第六人民医院医疗集团科学研究基金项目（编号：20140003）。