成人血友病同一脑叶7次出血1例报告

魏宜功 王俊 姚倍金 熊云彪 高方友 韩国强 刘窗溪

(贵州省人民医院神经外科，贵州 贵阳 550002)

·病例报告·

成人血友病同一脑叶7次出血1例报告

魏宜功 王俊 姚倍金 熊云彪 高方友 韩国强 刘窗溪*

(贵州省人民医院神经外科，贵州 贵阳 550002)

成人血友病; 脑出血; 文献复习

患者男性，28岁，因突发意识障碍3 h于2013年12月10日第1次入院，查体：神志深度昏迷状，双侧瞳孔直径4.5 mm，对光反射消失，头颅CT示右额叶脑出血，量约70 ml(图1A)，急诊行冠状切口开颅右额叶血肿清除术，术中采用阶梯减压法共清除血肿约75 ml，还纳骨瓣常规关颅，术后予止血、保护胃肠道粘膜、改善循环对症处理，次日患者神志清楚，左侧肢体活动不能，双瞳直径≈3.0 mm，光敏。术后第3 天患者出现意识恍惚，右瞳变大，头颅CT示右额叶术区再出血，量约60 ml，急诊行原切口入路右额叶血肿清除术+去骨瓣减压术，术中出血多予输注同型浓缩红细胞400 ml，术后患者神志清醒，右瞳回缩正常，住院35 d后好转出院。2014年7月17日患者因意识障碍第2次入院，头颅CT示右额叶脑出血，量约100 ml(图1B)，急诊行冠状切口入路开颅血肿清除术+扩大骨窗减压术，共清除血肿约120 ml，术中输血1 000 ml，次日患者神志清醒。术后第3天术区再出血，行原切口入路清除血肿85 ml，2014年8月4日同一部位脑叶第5次再出血，行开颅清除血肿约175 ml，输浓缩红细胞400 ml+血浆300 ml，2014年8月13日同一部位第6次脑出血，行开颅清除血肿约120 ml，2014年8月27日第7次同一部位脑出血，行原切口入路右额颞顶叶脑内血肿清除术+缺损头皮修补术，术中清除血肿约110 ml，后期因继发梗阻性脑积水行脑室-腹腔分流术。目前患者处于睁眼昏迷状，右侧额颞顶部手术切口愈合不良伴局部坏死，左侧肢体偏瘫，右侧肢体能不自主运动。第1次脑出血行头颅磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)未见动脉瘤及血管畸形、凝血四项未见异常；第4次脑出血手术时取血肿周围破碎坏死组织病检示血肿伴感染、脓肿形成，肉芽组织及胶质增生(图2)；前7次脑出血家属不同意进行数字减影血管造影 (digital subtraction angiography,DSA)检查，2014年9月2日行DSA 检查未发现颅内明确血管畸形或动脉瘤(图1C)；住院期间共复查18次凝血四项未见异常；后期6次查凝血因子Ⅷ平均31.55%，均小于正常参考值70%～150%，经内科医师确诊为血友病A 。

图1 患者头颅影像学表现
A:第1次脑出血CT轴位片，血肿位于右额叶(箭头所示)；B:术后再出血CT轴位片示术区颅骨缺损，血肿位于右额叶(箭头所示)；C:头颅DSA显示大脑前、大脑中及颈内动脉血管通畅，无血管畸形及动脉瘤

图2 术区坏死脑皮质病理检查(HE×40)

镜下见血肿伴感染、坏死、脓肿形成、肉芽组织增生，未见淀粉样物沉着；免疫组化：S-100多克隆(高酸性钙离子结合蛋白)阳性、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)少数细胞阳性、CD57(自然杀伤细胞表面表达杀伤免疫球蛋白样受体)阳性、神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性

讨论：血友病是一组由X连锁隐性遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病[1]，包括血友病A(缺乏凝血因子Ⅷ)和血友病B(缺乏凝血因子IX)，幼年发病、自发或轻微外伤后(皮肤、关节)出血不止为特征，其遗传方式为女性携带，男性患病。本例患者为男性，自发颅内出血，凝血因子Ⅷ缺乏，诊断血友病A，家族中无类似出血史，可能与两代之间遗传周期短有关，文献[2]报道家族凝血因子Ⅷ基因内含子22倒位检测、Bc II限制性内切酶片段长度多态性 (restriction fragment length polymorphism,RFLP)检测、ST14位点(FⅧ基因多态性标志物)检测对携带者的检出率可达90%以上。血友病并颅内出血者少见，发病率约2.2%～2.6%[3,4]，15岁以上为3.8‰[5]，闫红[6]等报道一例儿童血友病颅内出血4次，成人血友病并颅内出血到目前为止文献报道共4例，颅内再出血最多为2次[4]，本例患者为成年男性，右额叶脑出血7次，且经急诊抢救行7次开颅血肿清除术，成人血友病并同一脑叶反复多次出血的病例临床实属罕见，在诊治过程中非常棘手，尤其是凝血功能异常并颅内出血量多、占位效应明显、危及生命需急诊手术的患者，对术前凝血功能的纠正、术中易出血不止的处理、术后再出血及后期并发症管理的经验总结是有很有意义的。

血友病的诊断并不困难，凝血因子Ⅷ活性部分水平明显低下结合临床表现基本能明确诊断，头颅CT可明确颅内出血，但因血友病导致的颅内出血的病例在临床工作中容易误诊，本例患者前三次脑出血时均未考虑血友病，当时高度怀疑为血管畸形，后因反复出血，第5次再出血时查凝血FⅧ下降才诊断该病，结合本例患者的诊治经过，总结误诊原因如下：①成人血友病并颅内出血者少见，首次自发性颅内出血，神经外科医师惯性思维是否有血管畸形、动脉瘤、淀粉样变，当头颅CTA、MRA、DSA等检查阴性排除后才想到该病可能，对于中老年多次颅内出血者，我们会考虑是否有淀粉样变，本例患者脑血管影像学未发现动脉瘤及血管畸形，在第四次脑出血行手术治疗时，特意行脑皮质、脑组织病理学检查否认淀粉样变后才想到血友病可能；②凝血检查指标不全面，这是主要原因，目前大多数医院常规凝血四项检查指标不包括凝血因子Ⅷ、凝血因子IX，绝大部分患者入院查常规凝血机制均正常，故容易漏诊。本例患者住院期间共复查18次常规凝血学指标均在正常范围内，且患者无外伤史，关节、皮肤、输液穿刺点等均未见出血现象，故误诊。

对于血友病合并颅内出血需手术治疗者，我们认为血友病本身不是开颅手术的绝对禁忌证，在患者病情允许的前提下，可先补充替代制剂以纠正凝血功能，病情危急者可开颅清除血肿抢救生命的同时追踪纠正凝血功能。杨建晓[7]等认为中枢神经系统手术前应将凝血因子活性提高到80%以上，补充l U/kg体重的重组凝血因子Ⅷ，可提高机体凝血因子Ⅷ 活性2%。本例患者颅内同一脑叶出血7次，且每次血肿量大、危及患者生命，我们积极行了7次开颅血肿清除术，最终成功地挽救了患者生命，对于手术方式的选择，我们认为开颅显微手术血肿清除术最佳，在显微镜辅助下能明确发现出血点，可以从容止血、术毕将常规人工止血材料(如速即纱)帖附创面，达到有效止血作用，腔内置留引流管对早期腔内及皮下渗血的引流非常重要。部分学者主张行钻孔引流或锁孔手术，虽然减少对患者的创伤，但因暴露不充分、止血不彻底，往往术后容易再出血。

血友病并颅内出血预后不佳，Stidtjes N[8]报道该病死率为20%，于增鹏[9]研究统计约37.5%的患者遗留不同程度后遗症。本例患者脑出血范围广、血肿量多、神经功能破坏严重，反复出血及手术操作造成不可避免的皮质神经功能损伤，术区皮肤愈合差、皮下积液并感染，后期脑积水形成等决定其预后差。总之，对成人同一脑叶反复出血患者的诊治需双管齐下，对高度怀疑血友病并颅内出血者应及时输注重组凝血因子Ⅷ、冷沉淀或新鲜冰冻血浆，以期纠正凝血功能，及时开颅血肿清除挽救生命，术后密切监测凝血功能，防止再出血是关键。

1陆再英,钟南山,主编. 内科学 [M]. 第七版. 北京:人民卫生出版社,2008:653-656.

2Oranwiroon S,Akkarapatumwong V,Pung-Amritt P,et al. Determination of hemophilia A carrier by mutation analysis [J]. Haemophilia,2001,7(1):20-25.

3Ghosh K,Nair AP,Jijina F,et al. Intracranial haemorrhage in severe haemophilia:prevalence and outcome in a developing country [J]. Haemophilia,2005,11(5):459-462.

4赵东升,张世明,蒋永进,等. A型血友病合并颅内出血的临床救治 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志,2010,9(3):271-272.

5Darby SC,Keeling DM,Spooner RJ,et al. The incidence of factor Ⅷ and factor Ⅸ inhibitors in the hemophilia population of the UK and their effect on subsequent mortality [J]. J Thromb Haemost,2004,2(7):1047-1054.

6闫红,胡宛如,张乾忠,等. 儿童甲型血友病并4次颅内出血1例 [J]. 中国实用儿科杂志,2013,28(3):239-240.

7杨建晓,庞长河,孙红卫. 血友病合并颅内出血的临床治疗 [J]. 中国医师进修杂志:外科版,2007,30(10):53-54.

8Stieltjes N,Calvez T,Demiguel V,et al. Intracranial haemorrhages in French haemophilia patients (1991-2001) clinical presentation,management and prognosis factors for death [J]. Haemophilia,2005,11(5):452-458.

9于增鹏,梁平,李映良,等. 儿童血友病合并颅内出血临床分析 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2013,28(15):1131-1133.

1671-2897(2016)15-547-03

R 651.1+1

B

魏宜功，医师，硕士研究生，E-mail:1215890689@qq.com

*通讯作者：刘窗溪，教授、主任医师，硕士生导师，E-mail:lcx5933152@sina.com

2014-12-23；

2015-02-20)