重视颅内静脉循环障碍的临床研究

王守森 赵清爽 洪景芳

(南京军区福州总医院神经外科，福建 福州 350025)

王守森，男，1965年生，福州总医院神经外科主任，主任医师，博士生导师，博士后合作导师。1987年毕业于青岛医学院，分别于1990年、2000年获硕士和博士学位。先后在武汉协和医院、庆应大学病院、MD Anderson肿瘤中心和Charité医院学习。兼任中国医师协会神经外科专家委员会委员，福建省神经外科学会副主委，中华神经医学杂志、中华神经外科疾病研究杂志、中国临床神经外科杂志、中国微侵袭神经外科杂志编委。以第一作者发表论文115篇，主编专著2部，主译专著1部，以第一作者获省部级二等奖2项。

·述评·

重视颅内静脉循环障碍的临床研究

王守森*赵清爽 洪景芳

(南京军区福州总医院神经外科，福建 福州 350025)

静脉循环障碍; 静脉窦血栓; 硬脑膜动静脉瘘; 血流动力学

脑血管病传统上分为出血性和缺血性两大类，多数归因于动脉问题，如动脉粥样硬化、动脉瘤、烟雾病等。而静脉相关疾病长期不受重视，容易误诊和漏诊。近年来，随着脑静脉及静脉窦血栓形成(cerebral vein and sinus thrombosis,CVST)的报道不断增多，其他颅内静脉性疾病也引起了人们的注意，但颅内静脉循环障碍的机制还不太清晰，有待于广泛深入的研究。

一、CVST

CVST是少见的脑卒中类型，约占脑卒中的0.5%。早期的研究认为，成人CVST的发病率约为0.1～0.5/100 000，易发于年轻的成人。国际脑静脉及静脉窦血栓研究(international study of cerebral vein and dural sinus thrombosis,ISCVT)提示，该疾病中位年龄为37岁，但由于早期诊断率低，故发病率可能被低估了[1]。2012年，来自北欧的一项横断面调查的研究表明，CVST的年发病率约为1.32/100 000，其中30～50岁年龄段的女性年发病率最高，可达2.78/100 000[2]。

CVST的病因很多，常见的危险因素包括：凝血相关疾病、感染、妊娠及产褥期、口服避孕药等。其临床表现常不典型，如孤立性头痛、脑积水、孤立性精神障碍、原因不明的脑出血(尤其是脑叶出血)、不符合动脉分布的脑梗死等。CVST的诊断主要依赖于影像学，数字减影血管成像(digital subtraction angiography,DSA)是其诊断的金标准。近年来，磁共振静脉成像(magnetic resonance venography,MRV)及计算机断层扫描静脉成像(computed temographic venography,CTV)等技术逐渐成熟，提高了静脉窦血栓的临床检出率，但这些手段对CVST仍有一定的假阳性率和假阴性率，仍有一些患者被漏诊或误诊。

抗凝是CVST的标准初级治疗，肝素、低分子肝素为首选的抗凝药物，大多数CVST患者经单纯抗凝治疗即可获得良好的结果。ISCVT的结果提示，低分子肝素可能比普通肝素更为安全和有效[1]，在抗凝效果不满意者，方可考虑各种形式的药物溶栓或机械碎栓手术。溶栓及血管内治疗近年来得到较多发展，但是各个中心对于溶栓的药物选择、剂量等还存在较大的差异，目前还无法评估溶栓治疗(系统性静脉溶栓或介入接触性溶栓)的安全性及有效性。介入接触性溶栓可能是更安全、有效的治疗方式，但其是否优于单纯的抗凝治疗，目前尚无定论。一项系统性回顾研究总结了72项研究共计169例使用溶栓治疗的病例，结果认为溶栓可能有一定帮助，但溶栓患者中约17%发生颅内出血，21%出现颅外其他部位出血，约5%临床恶化[3]。随机化设计的脑静脉窦血栓溶栓或抗凝的比较研究(thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis trail,TO-ACT)临床试验正在进行中，目的是比较抗凝和血管内溶栓的优劣[4]。相比介入接触性溶栓，系统性静脉溶栓出血的风险可能更高，其安全性和有效性受到较多质疑。Viegas 等[5]的一项系统回顾显示，来自16个报道共26例系统性静脉溶栓的CVST患者，22例获得良好结局，但也有2例因颅内出血而死亡，1例重残，1例失访。不过，系统性静脉溶栓比介入接触性溶栓更容易实现，其治疗价值尚需更多病例的积累进一步评估。CVST的总体预后良好，病死率小于10%，死亡原因主要是因为静脉性脑水肿或出血导致的小脑幕切迹疝；在 ISCVT中，81%的女性完全康复，而男性仅为71% 。但是，在无性别特异性危险因素的女性，其结果不如有这些危险因素的女性[1]。如何提高CVST的早期诊断率，进一步评估血管内介入治疗的有效性和安全性，是今后临床研究的重点。

二、静脉系统相关的血管畸形

1.硬脑膜动静脉瘘(dural arteriovenous fistula,DAVF)：是同时累及动、静脉系统的血管病变，但常以静脉压力增高为主要特点，与多数静脉性疾病有相似之处，颅内静脉压力升高可能是其重要原因之一[6]。DAVF的治疗包括颈部血管压迫、手术治疗、介入治疗、立体定向放射外科治疗，在选择具体治疗措施时，要考虑的因素包括：临床症状、血管构筑、皮质静脉逆向引流情况以及患者的治疗意愿。有症状且存在皮质静脉引流的病例，其年出血率为7.4%～7.6%，而无症状合并皮质引流的病例年出血率为1.4%～1.5%[7]。少数DAVF可通过压迫颈部血管治愈。无症状、无逆向皮质静脉引流的病例，可考虑密切随访，尤其是靠近横窦-乙状窦且无逆向皮质静脉引流的DAVF，其自然病程相对较好，出血风险极低。

近年来，介入治疗器械取得了长足进步，治疗效果较以前明显提升，使介入治疗逐渐成为DAVF的首选，治疗方式包括：经动脉途径、经静脉途径和直接穿刺受累的静脉窦。经动脉途径是较早的做法，通过供血动脉进行栓塞，可以达到治愈的效果。但是，当供血动脉细小迂曲时，超选导管不一定能够到位。此外，栓塞剂可能经颈内-颈外动脉的交通支进入颅内，造成脑梗死，或者栓塞脑神经的滋养血管；栓塞剂进入静脉窦也可造成静脉窦阻塞，造成颅内高压、脑出血。经静脉途径可作为海绵窦区DAVF的首选，通常可取得满意的效果。但在其他部位DAVF的治疗中应慎重选择经静脉途径，还需注意保护尚有正常引流功能的静脉及静脉窦。部分病例经动、静脉途径均难以到位，如一些孤立的静脉窦或者高度狭窄的静脉窦。若要直接穿刺受累静脉窦，可经眶穿刺(如海绵窦)或者开颅穿刺(如上矢状窦、乙状窦)，已有一些成功的病例报道。但直接穿刺创伤相对较大，只是在血管内治疗无法到位时，被当作一种替代方案。

手术在DAVF治疗中仍然有较为重要的作用，尤其是前颅底的DAVF，手术治疗通常为首选。此外，对其他部位的DAVF，若栓塞困难或者栓塞后临床症状仍进展迅速，手术仍是选择之一。立体定向放射外科是处理DAVF的补充手段，适于累及重要静脉窦、手术及介入无法处理的DAVF，其剂量规划基本参照动静脉畸形，起效通常需要1～3年，大部分病例最终能够闭塞。进一步认识DAVF的病因及血管构筑特点是提高DAVF治愈率的关键。

2.Galen静脉球瘤：是一种特殊的先天性血管畸形，本质上也是一种动静脉瘘。供血动脉可来自前循环和后循环，而在正常Galen静脉的位置出现瘤样扩张，因此命名为Galen静脉球瘤。治疗方式包括手术治疗和血管内介入治疗，其关键是闭塞动静脉瘘口并尽量避免损失引流静脉系统。手术通常选择经大脑镰、经天幕入路，可暴露静脉球瘤的两侧，将胼周动脉、大脑后动脉的供血支电凝阻断，阻断来自丘脑穿通动脉的供血支是安全的。Yasargil将该病分为4型：I 型、II型、III型为供血动脉以不同方式直接进入静脉球，可进行手术，分别阻断供血动脉；IV型为中脑或丘脑的动静脉畸形汇入静脉球，直接手术存在较高风险，常需要术前栓塞治疗。

血管内栓塞治疗目前已成为Galen静脉球瘤的主要治疗手段，包括经动脉途径和经静脉途径。经动脉途径治疗仍是首选，可使用Onyx胶等材料将供血动脉栓塞，降低血供。栓塞应当根据年龄充分考虑儿童的发育情况，以降低静脉压力为主要目的，而不应追求影像学上的完全栓塞。Lasjaunias等[8]报道的1980年至2002年的216例中，死亡率为7.2%，存活患者中78.9%神经功能正常。经静脉途径通常是使用弹簧圈或球囊将静脉球填塞，这种治疗方式可能影响静脉回流，造成颅内高压、出血、梗死等并发症。因此，静脉途径一般作为动脉途径栓塞不满意时的补充或替代措施，不适合常规应用。

由于治疗技术的变化，Mortazavi等[9]根据影响疾病的预后因素，提出一种新的分级方式：年龄小于5个月为0分，大于5个月为1分；供血动脉来自胼周动脉、大脑后动脉和丘脑动脉为0分，有来自其他动脉的供血为1分；无心衰症状为0分，有心衰症状为1分。三项相加总分为0～3分。其中0～1分建议择期行介入治疗，2分建议尽早行介入治疗，而3分则建议介入、手术治疗配合进行，必要时可进一步行立体定向放射治疗。总体来说，Galen静脉球瘤的治疗仍然是比较困难的，应采取合理的个体化治疗策略。

三、累及静脉系统的占位性病变

1.海绵窦内海绵状血管瘤：是一类特殊疾病，因其位于特殊的解剖部位，治疗上争议较大。部分学者主张积极手术治疗，但海绵窦内结构复杂，手术创伤大，术后脑神经并发症较多，由此不得不引发对手术的反思。近年来，有一些学者明确主张行立体定向放射外科治疗，疗效更好，但前提是治疗前要通过影像明确诊断。

2.海绵窦脑膜瘤：比海绵状血管瘤更容易生长，并且容易侵犯周围的重要结构，其治疗更为棘手。海绵窦脑膜瘤可以分为两类，即原发于海绵窦内的脑膜瘤以及侵犯到海绵窦的脑膜瘤。侵犯到海绵窦的窦外脑膜瘤可考虑手术切除，而海绵窦内起源的脑膜瘤，手术必然造成脑神经损伤，全切肿瘤很难实现，且代价较大。既往文献表明，立体定向放射治疗可控制海绵窦脑膜瘤的生长，是一种安全且有效的手段。目前，海绵窦脑膜瘤的治疗应立足于在控制肿瘤生长的同时，减少肿瘤或者治疗造成的并发症，需要多学科协作，并根据患者的基础情况、临床症状及肿瘤形态等进行综合决策。

3.累及重要静脉窦的脑膜瘤：脑膜瘤通常按照附着部位进行分类，不少肿瘤累及重要静脉窦，如上矢状窦、直窦、窦汇、乙状窦等，手术处理较为困难，术前DSA或MRV评估不可或缺，永远不要低估了脑静脉损伤后的结局。临床上最常见的是上矢状窦旁脑膜瘤，治疗方法依然首选手术切除，但手术策略不可一概而论，术前应分析肿瘤侵袭静脉窦的分级情况和静脉侧支循环建立的情况，以确定是否切开或孤立静脉窦，术中要注意相关桥静脉的保护，必要时可进行修补。在窦旁脑膜瘤的显微外科治疗中，认识和保护业已建立的静脉侧支循环极为重要，手术后短期内给予基本的抗凝措施也是有必要的，总体上治疗效果良好。立体定向放射外科治疗的价值还存在一定的争议，其对肿瘤的控制作用不确切，并且可能存在副作用，但在手术不能达到全切除时，可以考虑使用立体定向放射外科控制残余肿瘤。

四、颅内静脉系统血流动力异常有关的疾病

近年来发现，一些病因不明的神经系统疾病，可能与脑静脉系统血流动力学改变有关[10]。

1.特发性颅内压增高与静脉窦狭窄：特发性颅内压增高(idiopathic intracranial hypertension,IIH)，既往又被称为假性脑瘤综合征或良性颅内压增高，是一类表现为颅内压增高的疾病，而临床及影像学检查未发现肿瘤、脑积水、静脉窦血栓等典型导致颅内高压的原因。IIH通常表现为头痛、视力下降，腰椎穿刺压力一般大于25 mmHg，视乳头水肿也较为常见。若不治疗，病情通常会不断进展，最终可导致失明。IIH在北美的年发病率约为0.9～1.07/100 000，主要危险因素为女性及超重。IIH男女比为1∶4到1∶15，且71%～94%都存在临床肥胖(定义为BMIgt;30 kg/m2)。20～44岁的女性中，在比正常超重20%的人群，其IIH发病率风险增高约15倍[10]。

IIH的明确原因并不清楚，可能与脑脊液分泌相对增多、吸收相对减少有关，导致不明原因的脑肿胀及静脉压增高。近年来的研究发现，至少一部分IIH的发生与静脉窦狭窄有关系，通过血管内静脉窦支架成型术，可明显改善一部分患者的临床症状。2009年，Arac等[11]回顾分析了既往报道的8组共31例IIH患者，均针对静脉窦狭窄实施介入支架植入治疗，其中14例(43.7%)患者原有症状消失，11例(34.3%)症状明显改善，7例(21.87%)症状没有明显改变，总体有效率78.13%。Ahmed等[12]报道的另一组病例中，有52例横窦狭窄的IIH患者，经支架置入后49例症状改善。静脉窦支架成型术对IIH的诊断和治疗提供了一种新的思路和处理的方法，但其长期有效性仍需要更长的随访时间和更多的病例积累，IIH与静脉窦狭窄的关系也有待进一步研究证实。

2.多发性硬化与慢性脑脊髓静脉功能不全：2007年，Zamboni 等[13]提出一种假说，脑脊髓的引流静脉回流障碍引起血管通透性改变、局部铁沉积及炎性反应，是造成多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的病因，并将这种静脉回流障碍命名为慢性脑脊髓静脉功能不全(choronic cerebral spinal venous insufficience,CCSVI)。Zamboni等还使用了经颅多普勒彩超或MRV进行评估，结果提示绝大多数MS存在CCSVI，而正常对照几乎不存在CCSVI[14]。近年来，该假说受到较多的关注，但是，其他病例组的报道中，MS合并静脉回流异常的情况差别很大。尤其是部分学者的研究显示，早期MS病例显示其静脉回流不存在障碍，使得该假说受到很大质疑。而且，不同的临床病例组，其结果相差极大。CCSVI是否为MS的病因，或者仅是MS发病后的继发改变，以及其在MS诊断治疗中是否有临床意义，尚需要进一步研究[15]。Zamboni等准备对存在CCSVI的MS患者采用静脉支架置入静脉成型，并为此设计了前瞻性研究，该研究的结果将可能对CCSVI在MS的意义有更明确的答案，值得期待。

3.脑白质疏松症：是一种弥漫性脑缺血所致的脱髓鞘疾病，近年来越来越受到重视。其典型的临床表现为慢性进行性痴呆，思维速度减慢，认知功能下降。诊断主要依赖于影像学，头颅CT主要表现为脑室周围低密度影，颅脑MRI表现为T2加权像高信号影。脑白质疏松症主要与年龄有关，也与脑灌注不足、脑缺血性疾病有关。Chung等[16]发现，脑白质疏松症还与颈静脉返流有关。他们发现，颈静脉返流现象会随着年龄增大而增多，颈静脉返流可导致颈静脉扩张，而当返流程度较严重时可导致血液逆流、增加脑静脉压力、导致脑静脉回流不畅及脑灌注降低。Bateman等[17]发现，脑白质疏松症和血管性痴呆的患者存在静脉系统血流动力学改变，他们证实这些患者的静脉搏动明显高于正常人，这种静脉搏动的原因及其与疾病的联系，有待于深入研究。

4.正常压力性脑积水(normal pressure hydrocephalus,NPH)：临床主要表现为认知功能减退、步态异常和小便失禁；影像学表现为脑室扩张，而颅内压力正常。其病因不明确，既往认为这是一种交通性脑积水，主要与脑脊液吸收功能减退有关，但这种理论无法解释脑脊液压力正常及其特殊的临床表现。近年来，有一些新的理论提出，尤其是脑顺应性减低，可能是NPH的主要原因，而脑顺应性减退则与静脉系统压力增高有关。Bateman等[18]发现，NPH患者的动静脉延迟(arterovenous delay,AVD)，比正常对照降低53%。Mase等[19]也证实NPH患者存在这种动静脉延迟。由于脑皮质静脉对整个脑组织顺应性影响较大，所以静脉压力增高、皮质静脉顺应性减退是NPH的发病原因。而且，NPH患者脑皮质静脉顺应性明显减低，但经过脑室-腹腔分流治疗后，其顺应性可恢复正常，因此这种减退应该是功能性而非结构性的。Bradley则认为，上矢状窦高压导致脑皮质静脉顺应性降低，从而导致NPH的形成。不过这些假说还有待于进一步证实。

五、展望

颅内静脉循环障碍是导致神经系统疾病的重要机制之一，尽管已经进行了一些动物实验研究[20]，但不少问题还需要在临床上验证和解决，需要神经外科、神经内科及相关学科医生和基础学科的研究人员，加强跨学科的实验和临床研究。相信，随着各种检查技术水平的提高和相关研究的深入，颅内静脉循环障碍的各种机制将越来越清晰，颅内静脉系统疾病的临床诊断与治疗将常态化。

1Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses [J]. N Engl J Med,2005,352(17):1791-1798.

2Coutinho JM,Zuurbier SM,Aramideh M,et al. The incidence of cerebral venous thrombosis:a cross-sectional study [J]. Stroke,2012,43(12):3375-3377.

3Canhao P,Falcao F,Ferro JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis:a systematic review [J]. Cerebrovasc Dis,2003,15(3):159-166.

4Coutinho JM,Ferro JM,Zuurbier SM,et al. Thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis:rationale and design of the TO-ACT trial [J]. Int J Stroke,2013,8(2):135-140.

5Viegas LD,Stolz E,Canhǎo P,et al. Systemic thrombolysis for cerebral venous and dural sinus thrombosis:a systematic review [J]. Cerebrovasc Dis,2014,37(1):43-50.

6Wang SS,Li CH,Zhang XJ,et al. Investigation of the mechanism of dural arteriovenous fistula formation induced by high intracranial venous pressure in a rabbit model [J]. BMC Neuroscience,2014,15:101.

7van Dijk JM,terBrugge KG,Wilinsky RA,et al. Clinical course of cranial dural ateriovenous fistulas with long-term persistent cortical venous reflux [J]. Stroke,2002,33(5):1233-1236.

8Lasjaunias PL,Chng SM,Sachet M,et al. The management of vein of Galen aneurismal malformations [J]. Neurosurgery,2006,59 (5 Suppl 3):S184-S194.

9Mortazavi MM,Griessenauer CJ,Foreman P,et al. Vein of Galen aneurysmal malformations:critical analysis of the literature with proposal of a new classification system [J]. J Neurosurg Pediatr,2013,12(3):293-306.

10De Simone R,Ranieri A,Bonavita V. Advancement in idiopathic intracranial hypertension pathogenesis:focus on sinus venous stenosis [J]. Neurol Sci,2010,31(Suppl 1):33-39.

11Arac A,Lee M,Steinberg GK,et al. Efficacy of endovascular stenting in dural venous sinus stenosis for the treatment of idiopathic intracranial hypertension [J]. Neurosurg Focus,2009,27(5):E14-16.

12Ahmed RM,Wilkinson M,Parker GD,et al. Transverse sinus stenting for idiopathic intracranial hypertension:a review of 52 patients and of model predictions [J]. AJNR Am J Neuroradio,2011,32(8):1408-1414.

13Zamboni P,Menegatti E,Bartolomei I,et al. Intracranial venous haemodynamics in multiple sclerosis [J]. Curr Neurovas Res,2007,4(4):252-258.

14Zamboni P,Galeotti R,Menegatti E,et al. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(4):392-399.

15Beggs CB. Venous hemodynamics in neurological disorders:an analytical review with hydrodynamic analysis [J]. BMC Med,2013,11:142.

16Chung CP,Wang PN,Wu YH,et al. More severe white matter changes in the elderly with jugular venous reflux [J]. Ann Neurol,2011,69(3):553-559.

17Bateman GA. Pulse-wave encephalopathy:a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus [J]. Neuroradiology,2002,44(9):740-748.

18Mase M,Miyati T,Kasai H,et al. Noninvasive estimation of intracranial compliance in idiopathic NPH using MRI [J]. Acta Neurochir Suppl,2008,102(1):115-118.

19Bateman GA. The pathophysiology of idiopathic normal pressure hydrocephalus:cerebral ischemia or altered venous hemodynamics ? [J]. AJNR Am J Neuroradiol,2008,29(1):198-203.

20林才厚,王守森,王如密,等. 颅高压对兔静脉窦血栓后脑梗死的影响 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志,2012,11(5):396-400.

1671-2897(2016)15-481-04

R 743.22

C

福建省科技计划重点项目资助项目(2010Y0043，2014Y0036)

王守森，教授、主任医师，E-mail:wshsen@126.com

*通讯作者：王守森，教授、主任医师，E-mail:wshsen@126.com

2014-12-14；

2015-03-10)