临床实践指南更新的若干关键问题

周 奇 王小琴 姚 亮 王 琪 罗旭飞 马艳芳 陈耀龙 杨克虎



·循证医学方法学·

临床实践指南更新的若干关键问题

周 奇1,5王小琴2,3,4,5姚 亮6王 琪2,3,4罗旭飞2,3,4马艳芳2,3,4陈耀龙2,3,4杨克虎2,3,4

1 临床指南更新的必要性与现状

制订严谨、透明和报告充分的临床实践指南(简称临床指南)能够直接为临床医务工作者提供决策依据，提高医务人员的医疗水平、规范医疗行为、提高服务质量、改善患者结局和节约医疗费用[1]。2011年美国医学研究所更新了临床指南的定义：通过系统地评价和清晰地总结科学证据，并列举出不同干预方案的利与弊，为医生和患者提供最优方案[2]。此定义强调临床指南在形成推荐意见时须进行系统评价，然而系统评价具有一定的时效性， WHO指南制订手册[3]指出，系统评价的有效期为2年，超过有效期的系统评价会导致临床指南过时，因此应适时地对临床指南进行评估和更新，才能保证其时效性以及在临床指导中的权威性。若指南不纳入最新的研究证据，不仅会导致最新研究成果得不到有效传播和利用，也是对医疗资源的浪费。

随着临床指南制订方法学的日趋完善与成熟[4～6]，越来越多的国家和政府部门投入了大量人力、物力和财力，以期制订出高质量的临床指南，提高医疗服务质量。然而，多数国家的指南制订机构对过期临床指南的更新工作没能给予足够重视。有研究[7]调查了18个在国际上有影响力的指南制订机构对指南更新重要性的认识，所有组织均认为有必要定期对临床指南进行更新，但近一半的组织缺乏正式的指南更新程序。另外一项研究对47个指南制订手册中关于指南更新的内容进行了比较分析[8]，其中43个提及了更新临床指南的流程，然而其中37个所提供的更新流程都过于简单而不具可操作性，另外有31个指南手册提及了更新指南的责任人和时间间隔。有研究显示国际指南平均更新比例约为50%[9]，国内临床实践指南更新比例仅为10%。

因此，临床指南进行更新对确保指南的有效性和使用价值具有重要意义，然而国内外临床指南更新的现状均有待于改善，究其原因，可能是指南制订者及利益相关者对临床指南更新的时机、原则和流程缺乏系统性的认识。本文将系统地讨论临床指南更新过程中的关键环节，包括如何判断临床指南是否需要更新，选择合理的更新周期和更新流程等，帮助指南制订者就更新工作理清思路。

2 临床指南更新的基本原则

每天都有大量新的研究证据在发表[10]，系统评价平均以每天11篇的速度发表，要使临床指南包含的推荐意见与最新的研究证据保持一致且不过时，需要持续监测和评估数量激增的新证据，以确定临床指南是否需要更新。当对新证据评估符合以下情况时，需要对指南进行更新。

归纳起来更新的原则如下[11]。①干预措施的利弊平衡发生了改变：干预措施有关的新证据可使指南失效。例如，在过去40多年中，颈动脉内膜切除术的风险已经极大地降低，并且风险-收益比偏向有症状的、重度颈动脉狭窄的患者[12～14]；②出现了新的结局指标：某些在过去从未被考虑为结局指标，但随着医学的发展，人们逐渐认识到其作为结局指标的价值及重要性。例如，生活质量因其在医学评价中的独特性和优越性，在20世纪60年代被引入医学界[15]，现如今多个国际组织已明确将其作为医学评价的结局指标[16～19]；③出现了新的干预措施：新的干预措施可能会取代指南中的旧干预措施。如新证据发现冠状动脉支架和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa可以改善患者结局[20,21]；④结局指标的重视度发生了改变：不同个体和组织对不同的结局指标的重视度会随时间的改变而改变。例如英国国家卫生与临床技术优化研究所(NICE)对经济成本结局指标从不重视到重视[11, 22]；⑤可获得的医药资源发生了改变：随着医药的发展，可获得的最佳药品也处于动态变化之中，当有新的最佳药品出现时，指南需要做出相应的更新。例如，随着氟西汀专利过期，仿制药品的出现使得原本的价格体系发生变化，市场竞争逐渐加温，初级卫生保健中可供选择的抗抑郁药发生改变[23]；⑥其他：指南推荐的干预措施出现了意料之外的严重不良反应或推荐意见出现了新的适用人群等[2]。

3 如何评估指南是否需要更新

评估指南是否需要更新是指南更新工作的重要前提，相继产生了很多更新模型[8,11,24～30]。目前使用最广泛、用于辅助发现新证据和根据新证据评估指南更新必要性的模型主要有二种：一是Shekelle模型，其主要思路是由专家意见联合文献评价判断指南是否有更新的必要[11]；一是Becker模型[8]，先是持续监测临床实践指南最新进展，及时将新出现的证据尽可能全面地收集起来并进行筛选、纳入和评价，判断是否有必要更新指南，后再基于新证据和专家意见确定指南更新的类型和范围。

3.1 Shekelle模型 确定指南是否需要更新包含两个阶段：获得重要的新证据和判断新证据的出现是否有进行指南更新的必要。实现前者的最好方法是制作一篇系统评价，但要消耗大量费用和时间，并且也只是完成了第一步。Shekelle团队根据以上情况，探讨出了一种低成本、少时间投入的模型，即由多学科专家意见结合文献评价结果来判断指南是否有必要更新(图1)，多学科专家由原始指南的制订人员、同一领域的专家以及评审专家组成，评价是否有推荐意见相关的新证据或新发展，是否足以使原指南推荐意见过时。同时，多学科专家应该对新证据进行详细的解读。以出现了新的干预措施为例，应给出新、旧干预措施的利弊与不同之处，同时列出参考文献来源。为了更全面地收集新证据，应进行文献检索来补充和完善多学科专家的评价结果，此处对文献采用限定检索，来源限定为主要关注的领域和医学专用期刊，起始时间限定为原始指南证据检索的截止时间，文献最初可先检索综述、社论、述评、相同主题新注册的指南、引用原有指南的文献以及其他重要文献来查看是否有相关证据。总体来说，在判定指南是否过期或失效时，多学科专家应考虑到以下4点内容：①是否有新的更合适的干预措施出现；②是否有新证据打破之前的利弊平衡；③是否有之前不重要但现在变得重要(或者之前重要但现在不重要)的结局指标出现；④是否有证据表明当下最佳的干预措施已经最佳，已经不再需要指南。该模型相对于传统模型最大的优势在于所花的时间更少。

图1 Shekelle模型

3.2 Becker模型 是在Shekelle模型的基础上提出了一种新的模型(图2)。涵盖了证据监测和更新系统2个内容。前者最大的特点为监测临床实践指南的最新发展，及时地将新现证据尽可能全面地收集起来，然后根据提前确定好的纳入标准，分析新证据，判断是否需要更新指南；后者最大的特点则是基于新证据和专家意见来确定指南更新的类型和范围。在确定指南是否需要更新之前，有几个关键因素需要在指南制订过程中提前确定：①基本更新策略：评价和更新指南的时间；②确定监测系统、文献检索以及证据纳入等相关责任人；③监测及定期更新过程的基本检索策略；④新证据支持临时或定期更新的标准；⑤相关管理与组织事宜。

3.2.1 证据监测系统 证据监测系统主要是收集网络医药信息、临床专家意见和期刊发表的证据来分析指南更新的条件是否充分，该系统可保证指南在发表以后有3～5年的有效性，并且在必要时能及时更新，该系统最大的特点为能够把新证据的收集尽可能做到最为全面系统，主要体现在以下3个方面，①网络信息收集：可以收集整理国际医药权威机构的药品安全信息(如美国FDA和欧洲药品管理局等)和刊登在医学时事通讯上的最新信息，成本相对较低，该系统可在网络上购买。②外源信息：主要为指南制订者、相关专家和指南使用者对原始指南的评论性信息。③期刊信息：通过限定检索在数据库中应按照临床主题提前确定资源范围、检索策略和检索频次等，限定检索策略为在原始指南检索策略的基础上尽可能提高特异度，同时限定检索文献来源、研究类型以及有条件的情况下行手工检索核心期刊。当通过以上渠道获得的新证据根据之前的纳入排除标准进行筛选后，提示有更新指南的必要时，应进一步补充检索来支持指南更新的决定。当三种渠道收集和补充检索的结果提示，当前新证据还不足支撑指南更新的条件(参考指南更新的原则)，则本次获得的新证据应在下次更新评估中再次考虑。通过该系统最终确定要对指南进行更新时，应先做好更新草案，然后临床实践指南小组对草案内容投票(可采用德菲尔法)，敲定最终的指南更新方案。

图2 Becker模型

3.2.2 指南更新系统 基本流程主要包含4个方面：①收集汇总证据监测系统中获取到的新证据，按照临床问题对其进行分类，形成初步总结报告。②通过调查的形式，咨询并收集专家小组或临床实践指南制订小组对初步总结报告的意见，调查的具体内容为：对相关新证据或新主题领域的知晓情况以及新证据可能对整部指南的结构和范围造成的影响。该过程需要对新证据进行严格评价，所以对专家团队的专业知识有一定的要求。③整理调查结果并分类，修订指南结构或范围、修订推荐意见和制订新的推荐意见或新的主题范围。④确定最终的更新类型：基于以上调查结果，临床实践指南小组最终确定更新的类型、具体的推荐意见和主题，以及新的主题领域。

3.2.3 两种模型的比较 Shekelle模型对专家团队依赖性更高，并且要求临床专家对本领域研究证据的进展有持续的了解和追踪，并且容易受到相关利益体的干扰，因此在具体操作过程更难以把握。Becker模型步骤详细，可操作性好，系统监测和定期更新流程较为清晰明确。两个模型都有各自的特点，二者在时间、人力、物力和可操作性等方面均有各自的倾向。

4 确定指南更新周期

关于指南更新周期的讨论一直存在争议，指南制订机构不同，更新周期也不同。2012年WHO推荐为2～5年；NICE推荐每3年更新1次；SIGN推荐3年内更新指南等等[2,3,5]。国内指南的平均更新周期为5.1年，最长为10年更新[31]。Vernooij 及其团队对全球的指南制订手册做了一项全面的调查[32]，共纳入35个制订手册，其中10个没有给出具体更新时间说明，更新周期在2～3年为14个，4～5年为8个，<1年3个 。是否应该设定一个固定的时间点作为指南的更新周期，不同的医学领域的知识更新速度不同，如果将更新周期固定或在规定的时间节点展开指南更新工作，那么可能会导致指南不能及时得到更新。因此将指南更新周期固定，虽然简化了更新的流程，但不是最佳的措施。最佳的更新时机还是需要定期评估指南推荐意见，可2～3年评估1次，看是否有新证据出现，来确定是否启动更新工作[2]。

5 确定指南更新范围

系统评价是临床指南的基石，系统评价的结论是否发生改变对指南是否需要更新具有重要参考价值。指南更新的范围与发生变化的证据数量紧密相关，如果指南所纳入系统评价中大多数的结论都发生了变化，则要进行大范围更新。系统评价的结论是否发生改变取决于系统评价的更新，但更新的系统评价结论并不一定会改变。French等[33]对Cochrane系统评价更新后结论发生改变的相关情况进行调查，共纳入377篇Cochrane系统评价，其中有254篇为更新之后的系统评价，结论发生逆转的<10%。指南更新过程中监测得到的新证据中，可能只有一少部分可提示更新的必要性，即只需对指南中的一部分推荐意见进行更新。然而，需要全部更新的情况也不能忽略，如新的临床范围已经确定、多数推荐意见已经过时以及指南的主体或者结构需要更新等，指南更新范围的确定具体见表1[2]。而如果指南本身不是基于系统的文献检索、证据汇总和证据评价而制订，那么该指南应该考虑重新基于循证医学的方法来制订，而不应该考虑更新。

表1 决定指南更新与否的标准

6 确定指南更新的检索策略

指南更新过程中纳入新证据时，有两种可选择的策略：全面检索和限定检索，全面检索是在指南文献检索截止日期后利用之前的检索策略系统检索的过程；限定检索是在原始指南检索策略的基础上尽可能提高特异度(如只进行主题检索结合最相关的自由词检索)，同时限定检索文献来源和研究类型。Gartlehner 等[34]做了上述两种检索策略优缺点的研究，选择了6个临床主题(青光眼、膀胱癌、无症状性菌尿症、血红蛋白病、生殖系统单纯疱疹和梅毒)，将其分为3组，2个主题为1组，分别用全面检索和限定检索的方法检索每一组中各主题的相关文献，从证据总量和对判断指南是否需要更新的重要证据数量两方面来分析其优劣。结果显示全面检索的证据总量要多于限定检索，而在判断指南是否需要更新的重要证据数量方面，二者差异无统计学意义。也就是说，在指南更新过程中获取有价值的新证据方面，限定检索和全面检索两种方法旗鼓相当，但限定检索较全面检索可以节省指南更新的时间和成本，因而更具优势。

7 指南更新的流程

Vernooij等[32]对35部指南手册进行系统评价，发现各对指南更新的描述参差不齐，总体而言更新方法和做成的描述十分欠缺。Alonso等[9]调查了39个国际指南机构的指南制订手册，仅有英国NICE的指南手册对指南的更新流程进行了具体描述，其最新版的流程见图3[35]。其更新过程如下：①指南发表后接受3年1次的评价，主要通过对指南制订小组进行问卷调查和收集指南实施与发表后的反馈信息，结合全面的证据检索，做好初始准备；②确定临床领域，进行重点检索；③总结证据信息并制订更新的评价决策草案；④核实确认，并由临床实践中心(负责人)签发"评价决策草案"；⑤收集利益相关者对 NICE技术团队的评价，总结并回复利益相关者的评价，据此修订评价决策并准备指导执行方案；⑥再次核实确认，并由NICE 临床实践中心负责人签发更新评价决策的指导执行方案文件；⑦NICE 指导执行委员会确定“最终”更新评价决策；⑧NICE临床实践中心告知利益相关者“最终”更新评价决策。

在实施指南更新的过程中还应该注意以下5个方面，以确保指南更新流程更高效：①在指南制订开始就应该确定指南更新的计划；②确定更新监测、检索证据、评价证据的责任人；③确定恰当的检索策略；④确定新证据的纳入、排除标准；⑤确立有效的监督机制，落实更新计划。

8 指南更新的费用

2011年，美国医学研究所在对指南的规范性文件[2]中提到，美国制订一部循证指南的平均费用在20万美元左右，此费用还不包括推广和传播指南的费用。而对更新一部指南的费用没有明确提及。指南更新的范围不同，费用应该也有所差异。总体而言，指南更新的范围越小，花费的费用应该越低，但更新指南的费用比制订一部新指南应该极大缩小。

图3 NICE指南更新流程

9 结语

随着不同领域中临床指南的数量不断增加，保持指南有效性就显得至关重要，指南更新是实现这一目标的有效手段。目前关于确定指南更新与否以及具体更新流程都有了较为成熟的模型，但就模型的有效性和实用性还需要进一步讨论确定。指南更新的关键步骤在于新证据的查找、确定和评估，这也是最为耗时的一步，但鉴于很多当前正在使用的指南都是在指南评价标准出现之前出台的，所以指南的更新还应该关注证据评价以外的问题。最后，值得一提的是美国美国医疗保健研究与质量局(AHRQ)在用Shekelle模型对其制订的17部指南进行评价时，发现90%的指南在3.6年时仍然有效，但到了5.8年时，只有50%的指南仍然有效[36]。所以指南制订者对指南更新这一项工作不仅仅应该提高重视，更应该用行动落到实处。此外相关指南资助部门也应该对指南更新工作给予足够的重视。

[1]Grimshaw JM，Russell IT. Effect of clinical guidelines on medical practice: a systematic review of rigorous evaluations. The Lancet，1993，342(8883): 1317-1322

[2]IOM. Clinical practice guidelines we can trust. Washington，DC: The National Academies Press; 2011

[3]WHO. WHO handbook for guideline development. 2012

[4]National Institute for Clinical Excellence: The guidelines manual London: NICE; 2009

[5]Scottish Intercollegiate Guidelines Network: SIGN 50: a guideline developer's handbook Edinburgh: SIGN; 2008

[6]Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ，2008，336(7650):924-926

[7]Burgers JS，Grol R，Klazinga NS,et al. Towards evidence-based clinical practice: an international survey of 18 clinical guideline programs. Int J Qual Health Care，2003,15(1):31-45

[8]Becker M，Neugebauer EA，Eikermann M. Partial updating of clinical practice guidelines often makes more sense than full updating: a systematic review on methods and the development of an updating procedure. J Clin Epidemiol，2014,67(1):33-45

[9]Alonso-Coello P，Martínez García L，Carrasco JM，et al. The updating of clinical practice guidelines: insights from an international survey. Implement Sci，2011 ,13(6):107

[10]Bastian H，Glasziou P，Chalmers I. Seventy-five trials and eleven systematic reviews a day: how will we ever keep up? PLoS Med,2010,7(9):e1000326

[11]Shekelle P，Eccles MP，Grimshaw JM，et al. When should clinical guidelines be updated? .BMJ，2001,323(7305): 155-157

[12]Fields WS，Maslenikov V，Meyer JS，et al. Joint study of extracranial arterial occlusion. V: Progress report of prognosis following surgery or nonsurgical treatment for transient cerebral ischemic attacks and cervical carotid artery lesions. JAMA,1970,211(12):1993-2003

[13]North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J，1991;325(7):445-453

[14]European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial. Interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet,1991,337(8752):1235-1243

[15]Reeder CE. Overview of pharmacoeconomics and pharmaceutical outcomes evaluations. Am J Health Syst Pharm，1995，52(19 suppl 4):S5-8

[16]Aaronson NK，Meyerowitz BE，Bard M，et al. Quality of life research in oncology past achievements and future prorities. Cancer，1991，67(3):839-843

[17]Gotay CC，Kom EL，McCabe MS，et al. Quality of life assessment in cancer treatment protocols: reseach issue in protocols development. J Natl Cancer Inst,1992，84(8):575-579

[18] O'Shaughnessy JA，Wittes RE，Burke G，et al. Commentary concerning demonstration of safety and efficacy of investigative anticancer agents in clinical trials. J Clin Oncol，1991，9(12):2225-2232

[19]Johnson JR，Temple R. Food and drug administration requirements for approval of new anticancer drugs. Cancer Treat Rep，1985，69(10):1155-1157

[20]Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable anginaand non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med，1998,338(21):1488-1497

[21]Lincoff AM，Califf RM，Moliterno DJ，et al. Complementary clinical benefits of coronary-artery stenting and blockade of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibition in Stenting Investigators. N Engl J，Med,1999,341(5): 319-327

[22]Clinton J. Process for determining need for updates of clinical practice guidelinesdAHCPR. Fed regist，1994，59(79 Pt 1):19723-19725

[23]Eccles M，Freemantle N，Mason J. North of England evidence-based guideline development project: summary version of guidelines for the choice of antidepressants for depression in primary care. North of Eng land Anti-depressant Guideline Development Group. Fam Pract，1999,16(2):103-111

[24]Shekelle PG，Ortiz E，Rhodes S，et al. Validity of the Agency for Healthcare Research and Quality clinical practice guidelines: how quickly do guidelines become outdated? JAMA,2001，286 (12): 1461-1467

[25]Gartlehner G，West SL，Lohr KN，et al. Assessing the need to update prevention guidelines: a comparison of two methods. Int J Qual Health Care，2004，16 (5): 399-406

[26]Johnston ME，Brouwers MC，Browman GP. Keeping cancer guidelines current: results of a comprehensive prospective literature monitoring strategy for twenty clinical practice guidelines. Int J Technol Assess Health Care，2003，19 (4): 646-655

[27]Eccles M，Rousseau N，Freemantle N. Updating evidence-based clinical guidelines. J Health Serv Res Policy，2002，7 (2): 98-103

[28]Gartlehner G，West SL，Lohr KN，et al. Assessing the need to update prevention guidelines: a comparison of two methods. Int J Qual Health Care，2004 ,16(5):399-406

[29]Voisin CE，de la Varre C，Whitener L，et al. Strategies in assessing the need for updating evidence-based guidelines for six clinical topics: an exploration of two search methodologies. Health Info Libr J，2008，25 (3): 198-207

[30]Parmelli E，Papini D，Moja L，et al. Updating clinical recommendations for breast，colorectal and lung cancer treatments: an opportunity to improve methodology and clinical relevance. Ann Oncol，2011，22 (1): 188-194

[31]陈耀龙，王小琴，吴琼芳，等. 中国临床实践指南更新情况调查. 中国循证医学杂志，2014，14(2):178-183

[32]Vernooij RW，Sanabria AJ，Solà I，et al. Guidance for updating clinical practice guidelines: a systematic review of methodological handbooks. Implement Sci，2014，9:3

[33]French SD，McDonald S，McKenzie JE，et al. Investing in updating: how do conclusions change when Cochrane systematic reviews are updated? BMC Med Res Methodol,2005，5:33

[34]Gartlehner G，West SL，Lohr KN，et al. Assessing the need to update prevention guidelines: a comparison of two methods. Int J Qual Health Care，2004 ，16(5):399-406

[35]NHS. The guidelines manual: Process and methods guides. NICE，2014

[36]Clark E，Donovan E F，Schoettker P. From outdated to updated，keeping clinical guidelines valid. Int J Qual Health Care，2006，18(3): 165-166

(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.016

1 兰州大学基础医学院；2 甘肃省循证医学与临床转化重点实验室；3 兰州大学循证医学中心，兰州大学基础医学院；4 GRADE中国中心，兰州大学 兰州 730000；5 共同第一作者；6 甘肃省人民医院临床研究与循证医学研究所

陈耀龙，E-mail：chenyaolong21@163.com；杨克虎，E-mail：kehuyangebm2006@126.com

2016-07-26

2016-09-17)