SOCS在神经系统的研究进展

罗显华 宋锦宁 (西安交通大学医学院第一附属医院神经外科，陕西 西安 710061)

SOCS在神经系统的研究进展

罗显华 宋锦宁*
(西安交通大学医学院第一附属医院神经外科，陕西 西安 710061)

细胞因子信号抑制物1; 细胞因子信号抑制物3; 神经系统

细胞因子信号抑制物(suppressors of cytokine signaling, SOCS)是一种主要作用于酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信号通路的胞内蛋白，其通过抑制STAT单体的磷酸化，从而抑制细胞因子信号通过JAK/STAT信号通路的传导。研究表明，该蛋白家族在神经系统广泛分布，与神经系统的发育分化密切相关；同时在神经系统的创伤、炎症、缺血、癫痫、肿瘤及感染等病理条件下，该蛋白家族均有不同程度的表达变化，SOCS与这些病理过程密切相关。该蛋白在神经系统病理条件下表达的变化对于神经系统疾病的研究具有重要的意义，有效的利用该蛋白在神经病理条件下表达的变化，将为临床研究和治疗神经系统疾病提供新的方向。

表1 SOCS的分类、分子质量、氨基酸数量和染色体定位(人/鼠)

SOCS分类分子质量(KD)氨基酸数量染色体定位 SCOS123．55/23．71211/21216p13．13/165．81cM SOCS222．17/22．43198/19812q/1049．35cM SOCS324．77/24．78225/22517q25．3/11 SOCS450．62/49．92440/43614q22．1/14 SOCS561．25/61．09536/5362p21/17 SOCS659．53/59．08535/53318q22．2/18 SOCS762．97/62．78581/57917q12/11 CIS28．66/28．54258/2573p21．3/957．99cM

一、SOCS1、SOCS3的发现及特点

SOCS1、SOCS3是SOCS家族中两个重要的成员，它们是由N区、SH2结构域、C区的SOCS盒三部分组成。其中N区为可变区，SOCS1、SOCS3相对于SOCS4-SOCS7的N区为短；SH2结构域通过与其它信号蛋白磷酸化的酪氨酸残基相结合，进而调节多种细胞因子的信号转导；C区的SOCS盒为一段保守序列，约由40个氨基酸残基构成[1]。目前发现的SOCS家族蛋白共有8种，分别是：细胞因子诱导的含有SH2结构域的蛋白(cytokine inducible SH2-containing protein, CIS)、SOCS1-SOCS7。1995年Yoshimura等[2]在研究细胞因子信号转导的负性调节时发现了第一种细胞因子信号抑制物-CIS，它是一种由细胞因子诱导而产生的蛋白质。SOCS1于1997年由白细胞介素-6诱导的小鼠单核白血病细胞MⅠ系的分泌体系中发现[3]。后来研究人员通过SOCS1的氨基酸序列搜索基因文库发现了含有SH2结构域的SOCS2-SOCS7。SOCS的分类、分子质量、氨基酸数量和染色体定位见表1。

二、SOCS1、SOCS3在神经系统的分布及生理作用

关于SOCS在神经系统的分布：Polizzotto等[4]通过Northern印迹及原位杂交技术检测发育过程及成熟的神经系统中SOCS1、SOCS2和SOCS3的时间和空间表达。结果表明以上基因在胚胎的第14 d到出生后的第8 d在大脑中的表达量最高，此后逐渐下降；但SOCS2一直维持着较高的表达水平。原位杂交技术分析表明，在生理情况下SOCS1、SOCS3在大脑中低而广泛的表达，然而SOCS2的表达水平较SOCS1、SOCS3为高且与神经元的发育分化同步。与此同时，石献忠等[5]通过免疫组织化学方法研究SOCS3在成熟大鼠脑内的基础表达，免疫细胞化学结果显示：SOCS3在大鼠脑内的各个脑区均有广泛表达，且大部分免疫反应阳性产物分布在神经元的核内，少部分分布在神经元的胞浆内，部分胶质细胞及血管内皮细胞也有SOCS3的表达。在大鼠的海马、脑干、小脑、嗅皮质、新皮质及少数神经纤维均可发现SOCS3免疫反应阳性细胞。

关于SOCS在神经系统的生理作用：近期Feng等[6]研究表明SOCS与E3泛素连接酶组件-滞蛋白5(cullin5，Cul5)结合成复合体，后者与磷酸化的残缺蛋白(disabled-1, Dab1)结合，使得Dab1降解。Dab1蛋白负反馈作用于Reelin蛋白，Reelin蛋白的信号通过协调神经元前驱细胞的定位，最终影响哺乳动物大脑发育的分层。

且近期研究表明SOCS1、SOCS3不仅在先天免疫中有着重要的作用，其在适应性免疫中通过对T细胞的调节也发挥着重要的作用[7]。

三、SCOC1、SOCS3的信号传导

研究表明除了经典的JAK/STAT信号通路参与诱导调节SOCS蛋白外，其也能被模式识别受体(pattern recognition receptors, RRR)如toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)诱导调节[8]。而且在鼠科动物骨髓的树突状细胞和巨噬细胞中SOCS1还能被非模式识别受体Dectin-1所诱导调节；SOCS1作为Dectin-1配体酵母多糖的直接目的基因，其激活通路包括酪氨酸激酶激活下游富含脯氨酸的酪氨酸激酶2，后者再激活细胞外信号调节激酶(extracellular regulated kinase, ERK)信号通路，诱导SOCS1的表达[9]。近期研究表明不仅各种信号通路参与了SOCS的表达调控，同时某些蛋白质还可以与SOCS相互作用从而影响其表达，如环指蛋白(551个氨基酸构成的保守蛋白)在体内和体外都可与SOCS1相互作用。环指蛋白可以被γ-干扰素(interferon-γ, IFN-γ)在内皮细胞和淋巴细胞所诱导。环指蛋白和SOCS1的共表达可以减少SOCS1的表达水平及稳定性。在功能上，环指蛋白降低了SOCS1对IFN-γ介导的信号通路的抑制[10]。

四、SOCS与神经系统疾病的关系

1.创伤：关于SOCS1、SOCS3在创伤中的作用：Tsai等[11]在大鼠创伤性脑损伤模型中发现创伤后大鼠脑皮质中SOCS3的表达水平上调，在大鼠脑皮质给予褪黑素干预后SOCS3的表达增加。然而，该学者在前期的研究表明褪黑素在多种神经病理条件下具有神经元的保护作用，该学者提出褪黑素通过上调SOCS3的表达，使得STAT1失活，从而起到神经元的保护作用。然而有学者研究表明过表达的SOCS并不利于神经元的修复，Park KK等[12]将大鼠外周神经移植到切断的视神经，以观察损伤的视网膜神经节细胞及轴突的再生情况。当眼内注射睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)后视网膜神经节细胞的存活和再生增强，联合注射环腺苷酸类似物(cyclic AMP analogue, CPT-cAMP)后视网膜神经节细胞轴突的再生能力大大的被提高。单一的CNTF眼内注射后，不同的时间点视网膜神经节细胞中SOCS1mRNA、SOCS2mRNA和SOCS3mRNA的表达水平均增加，并持续数天，且SOCS蛋白的表达也增加。在培养的视网膜神经节细胞中用原位杂交技术分析表明：视网膜神经节细胞中有SOCS3mRNA的表达，且CNTF可增加培养的视网膜神经节细胞中SOCS蛋白的表达。然而，眼内联合注射CPT-cAMP后反而减少了CNTF诱导的SOCS1mRNA及SOCS3mRNA的表达。因此增加的cAMP可能通过减少SOCS表达的上调，同时增强细胞因子诱导的中枢神经系统损伤后的再生效应，起到促进神经元修复的作用。

用同样的创伤模型，通过给大鼠玻璃体注射rAAV2-SOCS3-GFP(一种病毒载体)以促进SOCS3在视网膜神经节细胞的表达。结果表明rAAV2-SOCS3-GFP载体诱导过表达的SOCS3导致轴突的再生下降，且几乎完全导致视网膜神经节细胞的再生失败。此外，rAAV2介导的SOCS3的表达抑制了玻璃体内注射重组睫状神经营养因子(recombinant ciliary neurotrophic factor, rCNTF)所起到的正常的神经营养效应。rAAV2-SOCS3-GFP所诱导的SOCS3的表达对中枢神经系统神经元的再生潜能有着消极的影响[13]。

2.脑缺血：多项研究表明在脑缺血和脑梗塞后SOCS在脑组织的表达增加可能起到神经元的保护作用。Raghavendra等[14]通过基因芯片技术分析大鼠短暂性大脑中动脉闭塞再灌注后6 h、24 h基因表达的变化，结果发现在大脑皮质SOCS3的表达发生变化；抗转录法敲除缺血诱导的SOCS3蛋白的表达，使得短暂性中脑动脉闭塞诱导的脑梗塞的体积增大，因此SOCS3在脑梗塞中可能起到神经保护作用。同样在大鼠短暂性前脑缺血发作模型中用原位杂交技术和反转录酶-聚合酶链锁反应(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)测定海马组织中SOCS3在时间和空间的表达。结果在对照组中SOCS3mRNA在神经元的椎体细胞层和颗粒细胞层基础表达；然而在缺血海马的齿状回和CA1区域，星形胶质细胞中SOCS3mRNA的表达增加，且SOCS3mRNA在缺血后第3天被诱导并维持2 w。原位杂交数据结果同RT-PCR数据结果相一致。表明缺血的海马诱导了胶质细胞中SOCS3的表达，因而SOCS3可能涉及到了胶质细胞瘤对于缺血性损害的调节[15]。

3.炎症：SOCS1、SOCS3在神经系统炎症反应中的作用并非完全相同，但都起到了降低细胞炎症反应性的作用。研究表明在外周神经沃勒变性中促炎趋化因子和细胞因子起着非常重要的作用。进一步研究发现在老鼠的坐骨神经因切割、结扎或挤压损伤所引起的沃勒变性中SOCS1、SOCS3的表达水平是不同的。SOCS1主要在巨噬细胞表达，它的表达同磷酸化的JAK2、STAT3及促炎细胞因子IL-1β和TNF-a负相关，且用SOCS1模拟肽可导致神经损伤后的第14 d巨噬细胞的数量下降，在损伤的第1 d IL-1βmRNA的表达水平下降。此外，同挤压损伤所引起的坐骨神经SOCS1的表达相比，切割和结扎损伤所引起的SOCS1的表达水平更低。然而，SOCS3主要由施旺细胞表达，且与IL-6和LIF的表达呈负相关。SOCS1、SOCS3在外周神经的沃勒变性中可能起着不同的作用[16]。

近期又有研究提出SOCS1对炎症介导的神经元凋亡具有保护作用。小神经胶质细胞是大脑先天免疫中重要的细胞，microRNAs在先天免疫中对某些基因的表达起着决定性的作用。在研究miRNA-155对小神经胶质细胞介导的免疫反应的影响中发现，将小神经胶质细胞暴露于脂多糖后miRNA-155表达的上调同SOCS1表达的下调相一致。敲除miRNA-155基因后，SOCS1mRNA的表达明显上调，并且显著地抑制了一氧化氮(nitric oxide, NO)、细胞因子及NO合酶的表达。进一步用小神经胶质细胞的条件培养液培养初代神经元，并在细胞激活前抑制 miRNA-155的表达，结果表明炎症介导的神经元的死亡降低[17]。

关于炎症在外周神经的研究，Lee等[18]提出在葡萄膜炎中光感受器及多发性硬化中神经元损害的发生源于视神经视网膜及大脑无力控制炎症反应。且IL-27在大鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎及实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(同人类葡萄膜炎和多发性硬化的基本病理学机制相同)中起到抑制炎症的作用，但其机制不明。研究葡萄膜炎细胞内减轻或加重炎症的机制，检验IL-27的炎症抑制效应是否通过局部的神经视网膜介导或者T细胞介导。结果发现在神经视网膜内小胶质细胞基础性的分泌IL-27，而在葡萄膜炎时IL-27的表达上调。进一步研究发现，光感受器表达IL-27受体并通过产生STAT1依赖的抗炎分子IL-10和SOCS1，从而与IL-27反应。此外，STAT1缺陷的大鼠，IL-27、IL-10及SOCS1的表达将均下降，且模型中大鼠葡萄膜炎程度更为严重。视网膜细胞通过产生内生性的IL-27和IL-10来抑制细胞内的炎症，但IL-10诱导的调节T细胞在抑制葡萄膜炎中仅仅起到边缘化的作用。在葡萄膜炎中IL-27通过诱导SOCS蛋白的表达，用于对抗促炎症细胞因子的毒性效应，以保护视神经视网膜细胞，这一效应起着主导作用。

4.癫痫：研究表明SOCS也参与了癫痫这一病理过程，Rosell等[19]在氯化锂-匹鲁卡品致大鼠持续癫痫模型研究中发现，在生理条件下大鼠海马组织中SOCS1和SOCS3微弱表达，在癫痫模型中只有SOCS3有一个短暂而快速的高表达。这一结果主要出现在胶质细胞，在癫痫后大约12 h达到峰值。随后，在海马锥体和颗粒神经元中SOCS3出现了高水平的诱导，峰值大约出现在癫痫后的24 h。SOCS2在生理条件下表达水平较高，癫痫24 h后其表达轻度短暂下调。但究竟是什么诱导了SOCS3的表达及其具体作用仍有待进一步研究。

5.胶质瘤：胶质瘤是神经系统最常见颅内肿瘤，SOCS在胶质瘤的研究表明，SOCS3在92.4%的人胶质瘤中表达，且其表达水平随着组织学分级和组织坏死范围的增大而增加。SOCS3和磷酸化的STAT3在85.7%的胶质瘤病例中共表达；单一变量分析存活率表明，SOCS3表达的增加影响胶质瘤患者的存活[20]。

近期研究提出SOCS3基因的失活增强了胶质瘤细胞的侵袭力。Lindemann等[21]研究60例不同组织类型的胶质瘤细胞中SOCS3表达水平的变化，发现在胶质瘤细胞中SOCS3基因启动子甲基化的发生率较高且SOCS3基因转录下调。然而，在初级的胶质细胞瘤中SOCS3基因启动子无甲基化，其以大量的内皮细胞生长因子受体(endothelial growth factor receptor, EGFR)扩增和超表达为特点。评估SOCS3同EGFR的关系表明，SOCS3同EGFR基因的剂量及EGFR蛋白的表达水平呈负相关，由此认为在胶质瘤细胞中SOCS3的失活效应等同于EGFR的激活效应。为了验证这一假设，在短发夹RNA介导的SOCS3基因敲除的U251胶质瘤细胞中激活EGFR相关信号通路，该通路的激活导致了STAT3、粘着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)及较小程度的促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)的激活，同时又不影响蛋白激酶的磷酸化水平。在功能方面，SOCS3的耗尽导致胶质瘤细胞侵袭力显著的增强，同时对肿瘤细胞的分化并没有明显的影响。由此可见，在胶质瘤细胞中SOCS3基因启动子的甲基化导致SOCS3的失活，其与EGFR的激活相互排斥，同时SOCS3的失活导致STAT3和FAK的激活，从而促进胶质瘤细胞的侵袭力。

6.脑垂体瘤：Buslei等[22]通过对57例垂体腺瘤(pituitary adenomas, PA)、30例颅咽管瘤(craniopharyngiomas, CP)和11例正常的垂体组织(normal pituitary, NP)采用甲基化敏感的单链构象多态性分析及直接测序的方法测定垂体CpG岛甲基化状态的SOCS1基因。结果，在PA中51%(29/57)的患者SOCS1高甲基化，且在这些肿瘤中83%无临床症状。在CP和NP中未发现SOCS1的甲基化。实时定量PCR和Western blot分析发现多数PA中SOCS1的表达减少。但其具体作用机制有待进一步研究。

7.脑转移瘤：近期研究表明SOCS表达的下调可能促进肿瘤的侵袭力，Huang等[23]在前期的研究发现在脑转移瘤细胞中STAT3的表达上调，并且促进黑色素瘤脑转移的发生。进一步研究表明，在黑色素瘤脑转移的A375Br细胞系同母系A375P细胞系相比较，前者STAT3的抑制蛋白SOCS1的表达明显减少，而STAT3的激活酶JAK2的表达明显上调。且在黑色素瘤脑转移的细胞中SOCS1的表达低于初始的黑色素瘤组织。JAK2在A375Br细胞系的高表达与SOCS1的低表达直接相关。此外，恢复SOCS1的表达导致STAT3的激活受到抑制，耗尽SOCS1使得STAT3的激活上调。这些数据表明，在黑色素瘤脑转移细胞系STAT3激活的增加可能是由于SOCS1表达的下调所致。此外，在动物模型中恢复黑色素脑转移瘤A375Br细胞系中SOCS1的表达显著抑制了肿瘤的脑转移。另外，SOCS1表达的改变影响了基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及黑色素瘤细胞的浸润和血管生成。以上结果表明，SOCS1表达的缺失可导致STAT3的上调及MMP-2、bFGF，和VEGF的增加，同时提高肿瘤的侵袭力，促进黑色素瘤细胞血管的生成，从而促进肿瘤细胞的脑转移。

8.病毒感染：关于SOCS在嗜神经病毒感染的神经系统中的作用说法不一。Mansfield等[24]在蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus, TBEV)和西尼罗河病毒( West Nile virus, WNV)感染的小鼠模型中，研究发现WNV或者TBEV感染的小鼠脑内的SOCS1mRNA、SOCS3mRNA的表达明显上调。因此推测SOCS1、SOCS3在脑内可能通过限制炎症因子的反应作为一种自我保护性的机制，但实际上可能提高了嗜神经病毒如WNV或者TBEV的扩散和致病力。Li等[25]在嗜神经病毒Ⅰ型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type I, HSV-Ⅰ)感染的星形胶质细胞和神经元的研究中发现，经过IFN-λ治疗后星形胶质细胞和神经元中HSV-1 DNA及蛋白的表达明显受到抑制。而IFN-λ最终诱导了SOCS1的表达，因此在中枢神经系统IFN-λ通过促进Ⅰ型IFN介导的先天性的抗病毒免疫反应起到对抗HSV-1的作用。

五、问题与展望

综上所述，细胞因子信号抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling, SOCS)抑制包括细胞因子、生长因子及激素在内的多种信号的传导，参与了神经系统的发育、分化，同时也参与了神经系统的损伤、缺血、炎症、肿瘤及病毒感染等病理过程。由于SOCS可以同时抑制多种细胞因子的信号转导，那么在某些疾病过程中能否诱导其对某些细胞因子信号进行选择性的抑制将是研究的一大难点；在3T3-L1型脂肪细胞中发现ETAR、JNK和PI3K信号通路均参与了SOCS1、SOCS3基因的表达，在神经系统的神经元细胞中以上信号通路是否也参与了SOCS基因的表达？SOCS在这些神经系统各个疾病病理过程中所起的作用地位如何？在神经系统病理条件下如何特异性的激活或抑制该蛋白的表达还有待研究。相信在神经系统中有效的激活或抑制SOCS蛋白的表达可能为临床上研究和治疗神经系统疾病提供新的靶点。

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1671-2897(2016)15-280-04

·综述·

教育部新世纪优秀人才支持计划基金资助项目(NCET-05-0831)

罗显华，硕士研究生，E-mail: luoxianhua123@126.com

*通讯作者：宋锦宁，教授、主任医师，博士生导师，E-mail：jinnings@126.com

R 739

A

2013-07-09；

2014-09-15)