阿卡波糖心血管评估(ACE)试验依据与设计

Rury R Holman， Mary A Bethel，Juliana CN Chan， Jean-Louis Chiasson， Zoe Doran， Junbo Ge， Hertzel Gerstein，Yong Huo， John J McMurray， Lars Ryden，Winitha Liyanage，Stefan Schröder， Michal Tendera， Michael J Theodorakis， Jaakko Tuomilehto， Wenying Yang，Dayi Hu， Changyu Pan，潘长玉校译

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阿卡波糖心血管评估(ACE)试验依据与设计

Rury R Holman， Mary A Bethel，Juliana CN Chan， Jean-Louis Chiasson， Zoe Doran， Junbo Ge， Hertzel Gerstein，Yong Huo， John J McMurray， Lars Ryden，Winitha Liyanage，Stefan Schröder， Michal Tendera， Michael J Theodorakis， Jaakko Tuomilehto， Wenying Yang，Dayi Hu， Changyu Pan，潘长玉校译

心血管疾病(CVD)患者和糖耐量减低(IGT)者患2型糖尿病(T2DM)的风险较高。生活方式的调整或药物干预可以延缓T2DM的进展，但没有证据表明它们能够降低该人群的心血管风险。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，能够降低餐后血糖；其被证明能够使T2DM风险降低25%，并有可能降低无CVD的IGT受试者的心血管风险。阿卡波糖心血管评估(ACE)试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、二级预防试验，受试者为7 500例患有冠心病(定义为既往心肌梗死、不稳定型心绞痛或当前稳定的心绞痛)并伴有IGT且年龄≥50岁的患者。以1∶1的比例将患者随机分组，分别在标准CVD治疗药物基础上服用阿卡波糖50 mg，每天3次或相匹配的安慰剂。排除标准包括糖尿病病史、过去3个月内发生过心血管事件、NYHA Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭、重度肝病和重度肾功能损害。本研究在中国内地和中国香港的约150家医院内进行。主要复合心血管终点是至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性卒中的时间。次要终点包括全因死亡和新发T2DM。ACE是一项对CVD进行二级预防的研究，用于评估冠心病患者和IGT者在标准心血管治疗的基础上加用阿卡波糖的效果。CVD的治疗与干预标准包括合理使用能降低心血管风险因素的药物，例如β肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板药物和降血脂药物。在高血糖症患者中，血糖可能是另一个可调节的风险因素。流行病学证据表明，IGT会导致CVD发病率和死亡率上升，尽管其程度低于T2DM患者。餐后高血糖是餐后血糖代谢障碍的一个指标，它是心血管事件的一个独立的预测因子，因为负荷后血糖值与心血管事件的相关性比空腹血糖值更强，即使在非糖尿病受试者中也是这样。餐后代谢障碍影响动脉粥样硬化与CVD的机制包含多种因素。体内血糖的急性上升会诱导内皮功能障碍，可能是通过氧化应激引起。急性高血糖症也与血栓形成的激活以及炎性级联反应相关。用药物治疗来降低餐后高血糖会导致CVD的替代指标下降。在之前未用药物而被随机分配接受瑞格列奈(一种短效促泌剂，主要对餐后高血糖进行控制)或格列本脲(一种长效磺脲类药物)的患者中，使用瑞格列奈的患者C反应蛋白和白细胞介素-6的下降程度较大，颈动脉内-中膜厚度指标也是如此。阿卡波糖能够通过延缓碳水化合物的消化和吸收，降低餐后高血糖，改善内皮功能障碍，降低炎性指标(包括细胞核因子-κB活化及其核转位以及C反应蛋白)，减少凝血因子(纤维蛋白原和凝血素)，减少低密度脂蛋白氧化，降低颈动脉内-中膜厚度。相比那格列奈，阿卡波糖餐后血流量介导的血管扩张改善更显著。它也会放大二肽基肽酶-4抑制剂阿格列汀的降血糖效应。IGT者中进行的降糖药物临床试验大都集中在预防T2DM上，而对心血管结局鲜有关注。STOP-NIDDM试验(1 429名IGT受试者被随机分配阿卡波糖或安慰剂)显示，在平均3.3年的随访期后，阿卡波糖降低T2DM风险25%。后续分析也显示心肌梗死风险以及预先指定的任一心血管事件风险下降，但只有47名受试者发生了CVD。一项关于阿卡波糖的荟萃分析提示，阿卡波糖能显著降低T2DM患者的心肌梗死风险和心血管死亡、卒中、外周动脉疾病、心绞痛、心力衰竭和血管重建的风险。这些数据支持了该假设：使用阿卡波糖降低餐后高血糖能够消除IGT者的高CVD风险。目前为止唯一的有关降低餐后血糖药物的前瞻性CVD结局试验NAVIGATOR显示，那格列奈对心血管结局没有影响。ORIGIN试验(增大基础胰岛素用量以降低IGT者或早期T2DM患者的空腹血糖值)结果也显示对心血管结局没有影响。ACE试验的目的是确定阿卡波糖是否能够减少冠心病患者和IGT者中的心血管事件，其次要结局是T2DM的预防情况。

心血管疾病；糖耐量减低；2型糖尿病；阿卡波糖

1 方法

1.1 试验设计 ACE是一项随机、对照、双盲、多中心临床试验，于2009年2月在中国内地和中国香港开始。该试验遵循ICH药品临床试验管理规范(GCP)的标准、当地的法律、法规与组织以及Oxford热带研究伦理委员会的伦理批准。在试验开始之前，所有参与试验的研究中心都必须获得相应单位伦理委员会和机构审查委员会的书面批准。

1.2 试验人群 约150家心血管和内分泌科研究中心内的临床研究员根据患者的门诊病历邀请患有冠心病的潜在受试者参加筛选访视(图1)。提交知情同意书并符合入选/排除标准(表1)的受试者接受口服75 g无水葡萄糖耐量试验(OGTT)，共计划招募7 500名IGT者。受试者进入一个为期4周的单盲安慰剂(每天1次)导入期，期间，如果研究者认为适用，受试者当时正接受的CVD治疗将被优化，以符合国际公认的治疗指南，即接受抗血小板和他汀类药物(除非存在禁忌证或不耐受)、血管紧张素转换酶抑制剂和β肾上腺素能受体阻断剂或其他降血压药物。

1.3 随机分组与研究药物给药 在导入期之后依从性良好(服用≥80%的安慰剂)的受试者被随机分配接受双盲治疗：50 mg阿卡波糖或相匹配的安慰剂，每日3次，随餐服用。中心以1∶1的比例，使用计算机随机区块分配患者接受阿卡波糖或安慰剂，按研究中心分层。采用“小剂量开始且缓慢加量”的剂量调整方法。在第1周，患者每天随餐(最小一餐)服用1片50 mg片剂，第2周增加至每天2片，之后每天服3片。

1.4 患者随访与测量 在第1、2、4个月以及之后每4个月一次进行随访。如果可能，所有受试者都将接受随访直至研究结束。每4个月记录1次血压和空腹血糖，每年检测血清丙氨酸氨基转移酶、血清肌酐、血脂、HbAlc和全血计数指标1次，由各中心自己的实验室负责检测。如有可能，每年记录1次心电图，并记录乙肝抗原水平。在随机分组期间采集生物标志物和基因血样，并由将在之后进行检测分析的中国研究中心实验室予以保存。

每年进行1次OGTT。如果第4个月随访时的检测结果或空腹血糖值提示T2DM，则需在下一次访视时或之前进行验证性OGTT。如果连续两次发现 空腹血糖升高(≥7.0 mmol/L)和(或) 2 h血糖升高(≥11.1 mmol/L)，则糖尿病诊断得到确认。发生T2DM的患者被要求继续在盲态下服用研究药物。如果他们的空腹血糖≥7.0 mmol/L，则建议给予开放标签的二甲双胍。如果需要服用其他药物来维持空腹血糖<7.0 mmol/L，则可适当地给予降血糖药物，但研究者应避免使用α-葡萄糖苷酶抑制剂或餐时血糖调节剂。

受试者可以因安全原因自愿停止服用研究药物，或当发生T2DM时要求服用开放标签的α-葡萄糖苷酶抑制剂。可能的话，要求停用研究药物的受试者重新开始服药并继续进行所有方案要求的评估直至研究结束，即使他们先前已永久性停用研究药物。无法或不愿意参与访视的受试者将接受远程访视，记录生命状态和终点指标(如到达)，除非他们明确地不同意这样做。

1.5 主要终点 主要复合心血管终点是至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的时间。心血管死亡定义为因心肌梗死、卒中或其他CVD事件(例如心脏性猝死、心力衰竭、肺栓塞、相关心血管手术或预先指定的CVD事件，即所有不可归因于上述原因且不可归因于明确的非CVD原因的事件)所致的死亡。非致死性心肌梗死的判定依照心肌梗死的通用定义，结合患者背景(单独发生、或与经皮冠状动脉介入治疗有关、或与冠状动脉旁路移植手术有关)进行评估。非致死性卒中定义为局灶性/全身性神经损伤的快速发作，通过神经科或神经外科专家和(或)脑部影像确认并且持续≥24 h(或<24 h，如果与治疗性干预有关，例如溶栓药物、颅内血管成形术)，并具有至少一项以下特征：意识改变、偏瘫、轻偏瘫、累及一侧身体的知觉改变、言语障碍/失语症、偏盲、一时性黑蒙或其他与卒中相符的新的神经病变体征或症状。

注：已知患有冠心病并被证明具有IGT的患者进入4周的单盲安慰剂导入期(期间进行CVD疗法优化)，在第1、2、4个月以及之后每4个月1次进行随访，直至获得904例经判定的主要复合事件；ACE：阿卡波糖心血管评估；OGTT：口服葡萄糖耐量试验，CHD：冠心病；ACS：急性冠脉综合症；CVD：心血管疾病；IGT：糖耐量减低图1 ACE试验设计

入选标准1.年龄≥50岁2.明确的冠心病,定义为以下a、b或c: a)既往心肌梗死(MI),具有典型的临床表现、连续心电图变化和心肌酶/生物标志物的适当上升。 b)既往不稳定型心绞痛,具有典型的临床表现、动态心电图变化以及心脏生物标志物上升或≥1根主要心外膜冠状动脉狭窄>50%。 c)当前稳定的心绞痛,定义为: i)当前与典型临床病史,且 ii)≥1根主要心外膜冠状动脉发生一处>50%的狭窄。3.葡萄糖耐量降低,定义为餐后2h血糖(2hPG)≥7.8但<11.1mmol/L且空腹血糖(FPG)<7.0mmol/L。4.优化心血管药物疗法。5.在导入期内对单盲安慰剂服法的依从性至少达80%。排除标准1.既往糖尿病史,除妊娠期糖尿病外。2.在过去的3个月内发生过MI、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)。3.计划或预期将接受冠状动脉、脑血管或外周动脉血管重建手术或其他重大介入手术。4.NYHAⅢ或Ⅳ级心力衰竭。5.严重肝病。6.严重肾功能损害(eGFR<30ml(min·1.73m2)-1,采用MDRD中国人群公式进行推算[MaYC,ZuoL,ChenJH,LuoQ,YuXQ,LiY,etal.ModifiedglomerularfiltrationrateestimatingequationforChinesepatientswithchronickidneydisease.JAmSocNephrol2006])7.任何其他可能影响对方案的依从性的因素,即酗酒、重大活动性神经病、认知障碍等,或可能会显著影响预期寿命的因素,例如恶性肿瘤。8.妊娠(或在未来5年内计划妊娠)。9.已知对α-葡萄糖苷酶抑制剂不耐受或有胃肠道问题。10.不愿意签署知情同意书。

1.6 次要终点 次要终点包括：新发糖尿病、全因死亡、由主要复合心血管终点+因心力衰竭住院或因不稳定型心绞痛住院组成的扩展复合心血管终点。该复合终点的各组成部分也将单独接受分析。其他次要终点为：具有非酒精性脂肪性肝病(根据谷丙转氨酶水平变化判定)的患者比例；肾功能损害[即使用中国MDRD公式计算得估算的肾小球率过滤 <30 ml/(min·1.73 m2)、基线血浆肌酐翻倍或基线估算的肾小球滤过率减半]的患者比例。

拟定的卫生经济学评价包含3个主要元素：采集资源使用信息和单位成本；采集适合于进行经济学评估的结局数据；计算试验中性价比与推测性价比。资源使用评估将主要包括：药物(包括试验药物)的编号、类型、剂量；医院诊所访视编号；与并发症/不良事件相关的住院。将记录住院持续时间，以及患者是否接受血管造影、血管成形术、冠状动脉旁路移植或其他重大手术。

单位成本将附在资源项目中，采用已发布的国家平均成本、手术平均价目以及在研究结束时的中国卫生服务中的药物成本，用以计算在本研究中每位患者每年(或不满一年)的成本。

1.7 不良事件 ACE是一项4期研究，因为阿卡波糖在中国已被批准用于治疗IGT。因此，无需常规性采集不良事件，但需记录会导致剂量改变或停用研究药物的不良事件。只有不被视为研究终点的严重不良事件才会被紧急报告给国家食品药品监督管理总局。

1.8 终点判定 由一个独立的心血管终点评判委员会(CVEAC)在盲态下对可能的心血管终点进行审核与判定。接受判定的事件为：所有死亡与疑似非致死性心肌梗死；非致死性卒中；因心力衰竭住院；不稳定型心绞痛；其他心血管事件。CVEAC负责：认可终点指标的标准分类和定义；按照试验方案和CVEAC章程提供独立、设盲、无偏倚的疗效终点评估。如果由于缺乏原始数据而无法对某一事件进行判定(例如疑似心肌梗死但缺乏心脏生物标志物检查结果)，则该委员会将建议将该事件归为“可能”而非“确定”。仅当委员会成员使用其临床专业知识以及所有可获得的信息后，判断该事件可能符合事件定义并且原始文件时，才能使用该意见。

糖尿病终点判定委员会负责对诊断为T2DM的病例或受试者在试验之外开始服用降血糖药物的病例进行审核。

2 统计学方面

2.1 样本量与把握度计算 对近期中国对确诊CVD的患者的研究进行回顾提示，参与ACE试验的相似患者中的主要复合终点的年发生率预期为3.5%。样本量计算提示，需要7 268名受试者(每组3 634名)、904名得到判定的主要复合心血管终点才能获得90%的把握度，其中假设阿卡波糖能够降低相对风险20%，自然增长期为18个月，随访期最少4年，α为5%。鉴于可能有3%的失访率，共有7 500名受试者参与随机分组。本计算中没有考虑停止使用研究药物的情况。

2.2 分析计划 主要假设为优效性，即在常规治疗的基础上，相比接受安慰剂，接受阿卡波糖的患者中发生主要复合心血管终点的风险较低。意向治疗人群分析将包括所有参与随机分组的患者，至首次判定其出现主要(确定或可能)复合终点的时间。

将采用LogRank检验法和Cox比例风险模型对主要假设进行评价，其中治疗组为一个解释因素。治疗组间至首次出现主要复合心血管终点的时间差异，其风险比将以双侧90%置信区间体现，并统计中位生存时间及其95%置信区间。对于主要结局，P<0.048将被视为具有统计学显著性，使得两项计划中的数据安全监测委员会中期分析能够满足α值。将进行一项敏感性分析以检验主要结果的稳定性，方法是检验被判定为“确定”或“疑似”的事件是否具有异质性。

T2DM进展时间为从随机分组至T2DM诊断之间的时间，发作日期为首次测得异常血糖值的日期。本分析将采用离散时间比例优势回归模型，因为这些数据有区段性缺失。

将采用合适的事件发生时间回归方法探查多变量人口统计学以及其他基线特征对主要终点的影响。研究期间还将对临床参数的变化进行分析。将使用ITT方法进行探索性分析，敏感性分析采用符合方案的人群。将采用非完整数据和估算数据给出结果。

安全性报告将采用标准统计学程序，遵循法规指南的要求(包括治疗中断/停止和伴随用药)。将采用稳健的参数和非参数方法分析生活质量与卫生经济学数据。除了DSMB所进行的中期分析之外，没有中期分析计划。

3 试验管理

ACE是一项研究者发起的、学术性设计与导向的试验，得到牛津大学的支持。由牛津大学糖尿病试验小组(DTU)进行管理与分析，其在北京有一个DTU区域协调中心。由一家临床研究组织(Theorem Clinical Research，中国上海，200336)进行研究机构管理。试验组织遵守独立数据获取与自由发表的建议。

指导委员会对研究设计、进程监控负有总责，并监督今后生物标志物和基因样品的使用。它由13名独立的心脏病学或内分泌科专家、DTU临床研究主管以及两名拜耳高级代表组成。具体的治疗分配对指导委员会设盲，并且委员会无权介入任何中期DSMB分析。

DSMB(以及独立的DSMB统计师)可以完全获取所有数据和随机码，并将每隔一定时间对揭盲的结局和安全性数据进行审核，直至实验结束。它由7名具有DSMB经验的高级学者(3名心脏病专家、2名内分泌科专家、1名肝脏专家以及一名统计师)。

作者对本研究的设计和执行、所有研究分析、论文的起草与编辑以及论文的最终内容负有全责。在本文撰写过程中没有得到任何外部资助或支持。只有在初步结果在公开会议上发布或文稿被接受用于发表之后，拜耳才能获得所有数据。

4 讨论

大量观察性研究和荟萃分析提示，餐后血糖值上升可能会增加CVD风险。这一假设得到了随机、双盲、安慰剂对照STOP-NIDDM试验的进一步支持，在该试验中，IGT受试者服用阿卡波糖以降低餐后高血糖，次要终点分析显示其能够降低心血管事件风险。

本ACE试验的目的是评估使用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖降低确诊冠心病和IGT的患者的餐后高血糖是否能够减少未来CVD的发生风险。本项心血管二级预防试验不同于之前的两项餐后血糖药物的研究：STOP-NIDDM用于检测糖尿病进展并排除近期发生心血管事件的患者，而NAVIGATOR纳入了进行一级和二级CVD预防的受试者。另外，与NAVIGATOR的内源性胰岛素诱导法以及ORIGIN的外源性胰岛素补充法不同，ACE使用胰岛素节省法，特别针对餐后高血糖。

在确诊CVD的患者中，未获诊断的IGT相当普遍，其在中国人群中的发生率估计为36%，并通常预示较差的CVD结局。ACE将测定接受CVD优化管理的患者加用阿卡波糖是否能够进一步降低CVD风险。本研究的结果将为已在中国获批治疗IGT的药物提供前瞻性心血管安全性数据，并提供对CVD风险降低策略中餐后血糖调节的需求的洞察。由于各种族人群的CVD与T2DM的病理生理学相似，因此本研究在中国人群中获得的结果也适用于全球人群。

志谢

本项ACE研究得到了拜耳的非限制性资助。RRH是一名NIHR高级研究员。披露信息和试验组织请见附录。

(本文译自：Rationale for and design of the Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) trial[J]. Am Heart J，2014，168(1):23-29.e2.DOI:10.1016/j.ahj.2014.03.021. 已取得期刊及原作者的授权)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.19

Diabetes Trials Unit，University of Oxford，Oxford，England; 100853 北京，中国人民解放军总医院内分泌科(潘长玉)

Rury R Holman, Email:rury.holman@dtu.ox.ac.uk

2016-02-16)