麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭疗效的Meta分析

林新铎，王家宁，唐俊明，杨建业，张蕾，姜峰波，张旭阳

· 循证理论与实践·论著 ·

麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭疗效的Meta分析

林新铎1，王家宁1，唐俊明1，杨建业1，张蕾1，姜峰波2，张旭阳3

目的 探讨麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效。方法 应用计算机在Cochrane Library、PubMed、National Technical Information Service（NTIS）、PEDro、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库和维普数据库（VIP）等电子数据库中检索2016年3月31日以前有关麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床随机对照试验。由2名评价员按照纳入和排除标准独立选择文献并提取资料，交叉核对并进行方法学质量评估，应用RevMan5.2软件对所提取的数据进行Meta评价。结果 对纳入的12个随机对照试验进行Meta分析，结果显示与对照组相比左室射血分数明显增加（SMD=1.55，95%CI：0.85～2.25）、左室舒张末期内径显著降低（SMD=-1.57，95%CI：-1.91～-1.22）、6 min步行距离明显增加（WMD=56.98，95%CI：42.76～71.19）、临床疗效显著改善（RR=1.30，95%CI：1.23～1.38），其差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。结论 现有证据表明麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭后患者左室射血分数、左室舒张末期内径、6 min步行距离、临床疗效得到显著改善。

麝香保心丸；曲美他嗪；老年缺血性心肌病；心力衰竭；Meta分析

慢性心力衰竭[1]（CHF）是一种较为常见的临床综合征，主要表现为心室泵血或充盈功能降低、肺循环以及体循环淤血、组织灌注明显减少，为各种心脏疾病的终末阶段。其病情较重，具有较高的致残率与致死率，严重威胁患者生命安全，而其基本病因为缺血性心肌病。目前临床上主要使用药物进行治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、利尿剂及洋地黄类药物等。但随着中西医结合的不断发展，临床上治疗CHF时不断融入中西医结合治疗的方式。麝香保心丸[2]是一种中成药，主要由麝香、苏合香、人参提取物、冰片、牛黄、蟾酥、肉桂等配伍组成，具有理气止痛、芳香开窍的功效，已广泛用于治疗心肌缺血引起的胸闷、心绞痛及心肌梗死等。曲美他嗪能维持缺血或缺氧心肌细胞的能量代谢，避免胞内ATP水平下降，保证心肌细胞离子泵的正常功能和钠钾离子跨膜运动，增加心肌细胞氧的利用率，改善心脏功能，延缓运动时发生心肌缺血的时间。本研究拟通过对麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床随机对照试验进行Meta分析，为临床上老年缺血性心肌病心力衰竭的中西医结合治疗提供可靠的参考依据。

1　资料和方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究类型 关于麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床随机对照试验（RCT），且随访时间至少大于1个月；无论是否采用盲法或隐藏；语种只限于中英文。

1.1.2研究对象 临床诊断为缺血性心肌病心力衰竭的老年患者，年龄＞60岁，根据纽约心脏病协会（NYHA）心力衰竭分级标准，心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，并排除具有严重肝肾功能不全、高血压心脏病、心源性休克、病毒性心肌炎、2型糖尿病、恶性肿瘤以及相关药物过敏等患者。

1.1.3干预及对照措施 所有患者均给予ACEI、ARB、利尿剂类、硝酸酯类、β受体阻滞剂及钙离子拮抗剂等药物常规治疗及对应护理，对照组患者加用曲美他嗪进行治疗，观察组在对照组治疗的基础上增加服用麝香保心丸。

1.1.4结局指标 ①左室射血分数（LVEF）；②左室舒张末期内径（LVEDD）；③6 min步行距离水平；④临床疗效。临床疗效评价标准：显效为NYHA 心功能分级改善Ⅱ级以上或患者心衰症状及临床体征基本消失；有效为NYHA心功能分级改善Ⅰ级以上或患者心衰症状及临床体征明显改善；无效为经过治疗后未达到上述有效标准或心衰症状及临床体征无改善甚至加重；总有效率=显效率+有效率。前2个结局指标通过MRI、左心室造影、SPECT、超声心动图等测得；在某些情况下，一项指标在同一篇研究中可以使用几种不同的方法测得，这时首选MRI数据，其次是左心室造影和超声心动图。

1.1.5排除标准 ①急性心肌梗死、恶性心律失常、心包疾病和严重瓣膜疾病所致CHF为主要研究对象的相关文献；②非临床随机对照试验；③未设对照组或对照组未给出观察指标的试验；④观察组除接受麝香保心丸治疗外还接受了对照组未使用的其它治疗方法；⑤有曲美他嗪、麝香保心丸禁忌证或不能耐受治疗者；⑥纳入的研究资料不全，如年龄、性别等；⑦已经重复发表的文献以及未提供原始数据的文献。

1.2文献检索 检索Cochrane Library、PubMed、NTIS、PEDro、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库和维普数据库（VIP）等电子数据库，筛选中、英文文献及其参考文献，检索时间为建库至2016年3月31日。中文检索词为：“麝香保心丸”、“曲美他嗪”、“老年缺血性心肌病”、“心力衰竭”、“随机”、“随机对照试验”；英文检索词：“ She XiangBao Xin Pill”，“Trimetazidine”，“Elderly Ischemic Cardiomyopathy”，“Heart Failure”，“Random”，“Random Controlled Trials”，“RCT”，并同时检索近年国内外老年缺血性心肌病心力衰竭学术会议论文集。

1.3文献筛选和资料提取 两名评价员根据事先设计好的表格独立进行原始文献筛选并提取所有符合条件的资料，以讨论方式解决评价员之间的分歧。资料提取包括基线情况、疗效评价指标、干预措施特点（对照组以及观察组的给药频率、给药剂量、疗程）等，当上述任何信息不清楚时，试图联系原始作者让他提供更加详细的信息。

1.4质量评价 两名评价员（林新铎和张旭阳）根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[3]对纳入的每个研究进行偏倚风险评估，并且通过请教专家或讨论解决分歧。评价内容包括：①是否产生随机序列；②是否分配隐蔽；③是否对研究者和受试者施盲；④研究结果是否进行盲法评价；⑤结果数据是否完整；⑥是否避免选择性报告研究结果；⑦是否避免造成偏倚风险的其它问题。完全满足上述7条质量标准，偏倚风险可能性最小为A级；部分满足上述质量标准，偏倚风险为 B级；完全不满足上述质量标准者，偏倚风险可能性最大为C级。

1.5统计分析 采用Review Manager 5.2软件进行meta分析，对于计数资料以相对危险度（RR）为效应量进行评估；对于计量资料，各指标测量工具一致时采用加权均数差（WMD）为效应量进行评估，若对相同变量使用不同测量工具或均数相差较大时采用标准均数差（SMD）为效应量进行评估。各效应量以95%可信区间（CI）表示。首先分析各纳入研究的临床异质性，然后应用χ2检验分析统计学异质性，若P＞0.1，I2＜50%认为多个同类研究具有同质性，可应用固定效应模型进行分析；若P≤0.1，I2≥ 50%则认为各研究间存在异质性，分析异质性产生的原因并进行亚组分析，若两组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则采用随机效应模型进行分析。应用绘制漏斗图的方法观察是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1文献检索结果 以上述从电子数据库和其它途径共搜索出323篇文献，通过限定临床随机对照试验排除296篇关于基础研究、综述、系统评价和非随机对照试验，阅读余下的27篇文献的题目和摘要排除7篇，然后对余下的20篇文献进行仔细地全文阅读，按纳入和排除标准共纳入12项研究，最终纳入12项关于麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床随机对照试验（图1）。

2.2纳入研究的一般特征 按照纳入标准，本试验共纳入12个临床随机对照研究，包括1182例患者，其中试验组594例，对照组592例，平均年龄71.31岁，女性占40.2%，平均基础LVEF 36.3%。对照组患者加用曲美他嗪进行治疗，观察组在对照组治疗的基础上增加服用麝香保心丸，用MRI、左心室造影、SPECT、超声心动图等方法测定心功能指标。12项研究均为临床随机对照试验且研究质量均为B级，但所有研究均未提及是否采用盲法及分配隐藏；12项研究均对干预前的性别、年龄、分级及病情程度等因素进行了基线一致性分析；4项研究结局指标只有临床疗效，2项研究结局指标包含6 min步行距离。各研究一般情况（表1）。

图1　文献检索流程图

2.3Meta分析结果

2.3.1麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对临床疗效改善的比较 纳入的12项研究均报道了临床疗效，因各研究间存在同质性（I2=24%，P=0.21），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果示麝香保心丸联合曲美他嗪组临床疗效显著优于对照组（RR=1.30，95%CI：1.23～1.38，P＜0.001），差异具有统计学意义，漏斗图左右分布不对称，提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关（图2，图3）。

表1　纳入研究的一般情况

2.3.2麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对LVEF的影响 纳入的文献中有7篇文献报道麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对LVEF的影响，因各研究间存在异质性（I2=94%，P＜0.1），探讨其来源可能为测量工具的不同所致，故选择SMD作为合并效应量，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示麝香保心丸联合曲美他嗪治疗组临床疗效显著优于对照组，其差异具有统计学意义（SMD=1.55，95%CI：0.85～2.25，P＜0.001）（图4），因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。敏感性分析发现分别剔除7项研究，合并剩余研究效应量仍具有统计学意义。

2.3.3麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对LVEDD的影响 纳入的文献中有6篇文献报道麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对LVEDD的影响，因各研究间存在异质性（I2=66%，P=0.02），探讨其来源可能为测量工具的不同所致，故选择SMD作为合并效应量，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示麝香保心联合曲美他嗪治疗组临床疗效显著优于对照组，其差异具有统计学意（SMD=-1.57，95%CI：-1.91～-1.22，P＜0.001）（图5），因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。敏感性分析发现分别剔除6项研究，合并剩余研究效应量仍具有统计学意义。

2.3.4麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对6 min步行距离的影响 纳入文献中有2篇文献报道了麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对6 min步行距离的影响，因各研究间存在同质性（I2=0 %，P=0.56），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果示麝香保心丸联合曲美他嗪组临床疗效显著优于对照组，其差异具有统计学意义（WMD=56.98，95%CI：42.76～71.19，P＜0.001）（图6），因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

3　讨论

随着我国经济不断发展，人民生活水平不断提高及人口老龄化问题日益严重，该病的临床发病率呈现逐年上升趋势。曲美他嗪[16]是一种新型抗心肌缺血药物，可以选择性抑制线粒体酶-长链3-酮酰辅酶A硫解酶（KAT），抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖有氧氧化、增加心肌细胞储能以及对氧的利用率，从而改善心脏功能。麝香保心丸是一种中成药，主要由麝香、苏合香、人参提取物、冰片、牛黄、蟾酥、肉桂等配伍而组成，药物具有清热强心、温通散寒、止痛通络以及益气固本等作用，已广泛用于治疗心肌缺血引起的胸闷、心绞痛及心肌梗死等。现代药理学证实，麝香保心丸通过有效增加血管内皮细胞生长因子活性，加快缺血的心肌部位冠状动脉侧支血管迅速形成，同时也促进微血管内皮细胞不断增值，形成稳定的侧支循环，有效提升心肌细胞供血能力。

图2　临床疗效改善情况

图3　临床疗效改善情况的漏斗图

图4　麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对LVEF的影响

图5　麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对LVEDD的影响

图6　麝香保心丸联合曲美他嗪治疗对6 min步行距离的影响

老年缺血性心肌病心力衰竭患者，由于其自身机体的代偿能力往往相对较差，心脏储备功能原本就存在大幅度地下降，故临床上的常规治疗方案（扩管、利尿、强心）均无法及时有效的改善心肌缺血症状，而本次Meta分析结果显示，老年缺血性心肌病心力衰竭患者治疗过程中加用麝香保心丸和曲美他嗪，能有效改善心脏供血，增加心肌细胞活力，降低复发率，显着提高临床疗效，增加LVEF和6 min步行距离，降低LVEDD。

综上所述，麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床效果较目前常规CHF药物加用曲美他嗪治疗显着，无明显不良反应，患者耐受性好，值得在临床上推广应用。但由于本Meta分析纳入的临床随机对照研究的文献数量及样本量均较小，总体研究质量等级较低，远期预后尚缺乏有力证据，使得结论的论证强度受到一定程度的限制。因此，需要更多设计合理的随机对照试验，特别是按照CONSORT标准设计的大样本多中心长期的双盲临床随机对照试验来验证其临床疗效与安全性，以期获得最佳循证证据更好地指导临床实践。

[1] 张廷星,林金秀,王长溪,等. 比索洛尔对慢性心力衰竭患者心率及神经内分泌因子昼夜节律的影响[J]. 中华高血压杂志,2013,21(3)：232-7.

[2] 张勇,唐海沁,李瑾. 麝香保心丸治疗冠心病的Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志,2012,4(1)：13-7.

[3] Higgins J,Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated Macch 2011]. The Cochrane Collaboration,2011.

[4] 索蒲霞,董学宝. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭[J]. 国际中医中药杂志,2013,35(6)：530-1.

[5] 闫春梅. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效及安全性评价[J]. 中国卫生产业,2013,16(18)：67-8.

[6] 曾宪钦. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭60例临床观察[J]. 中国民族民间医药,2015,24(23)：84-5.

[7] 王兴刚,高淑明. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的疗效观察[J]. 临床医药文献电子杂志,2015,2(26)：5524-5.

[8] 温志平,钟守澄,冯小山,等. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的疗效观察[J]. 中国医学创新,2013,10(29)：161-2.

[9] 董军. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效[J]. 中国现代药物应用,2013,7(10)：123-4.

[10] 宋忠武,孙艳平. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效[J]. 内蒙古中医药,2012,12(14)：24.

[11] 黄妙坤. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的临床疗效观察[J]. 现代诊断与治疗,2014,17(23)：5330-1.

[12] 卢天成. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的疗效观察[J]. 心理医生(下半月版),2012,14(9)：280-1.

[13] 王西涛. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭临床研究[J]. 中医学报,2014,29(9)：1371-2.

[14] 任泉钟,于惠. 麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭临床效果观察[J]. 世界最新医学信息文摘(电子版),2014,14(21)：144-5.

[15] 李富芳. 曲美他嗪与麝香保心丸联合治疗老年缺血性心肌病心力衰竭病人的效果分析[J]. 东方食疗与保健,2015,24(3)：189-90.

[16] 彭松,方奇,方冬,等. 曲美他嗪对稳定型心绞痛治疗效果的Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志,2013,5(6)：573-7.

本文编辑：张超，姚雪莉

Clinical efficacy of Shexiang Baoxin Wan combining trimetazidine in treatment of ischemic cardiomyopathy and heart failure in elderly patients: A Meta-analysis

LIN Xin-duo*, WANG Jia-ning,TANG Jun-ming, YANG Jian-ye, ZHANG Lei, JIANG Feng-bo, ZHANG Xu-yang.
*Institute of Clinical Medicine, Renmin Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China.

WANG Jia-ning, E-mail: rywjn@vip.163.com

Objective To investigate the clinical efficacy of Shexiang Baoxin Wan combining trimetazidine in treatment of ischemic cardiomyopathy and heart failure in elderly patients. Methods The databases of Cochrane Library, PubMed, NTIS, PEDro, EMbase, CNKI, WanFang Database and VIP Database were retrieved with computer before Mar. 31, 2016 for collecting clinical randomized controlled trials (RCT) about Shexiang Baoxin Wan combining trimetazidine in treatment of ischemic cardiomyopathy and heart failure in elderly patients. All RCT were selected by 2 reviewers independently according to inclusion and exclusion criteria, and data was extracted, checked crossly and given methodological quality evaluation. The extracted data was given a Metaanalysis by using RevMan 5.2 software. Results The results of the Meta-analysis on 12 clinical RCT showed that left ventricular ejection fraction (LVEF) increased significantly (SMD=1.55, 95%CI： 0.85～2.25), left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDd) decreased significantly (SMD=-1.57, 95%CI： -1.91～ -1.22), 6-minute walk test (6MWT) increased significantly (WMD=56.98, 95%CI： 42.76～71.19) and clinical efficacy was significantly improved (RR=1.30, 95%CI： 1.23～1.38) in treatment group compared with control group (all P<0.05). Conclusion The current evidence indicates that LVEF, LVEDd, 6MWT and clinical efficacy are significantly improved in elderly patients with ischemic cardiomyopathy and heart failure treated with Shexiang Baoxin Wan combining trimetazidine.

Shexiang Baoxin Wan; Trimetazidine; Senile ischemic cardiomyopathy; Heart failure; Metaanalysis

R

A

1674-4055(2016)10-1162-05

国家自然科学基金(81270221)

1442000 十堰,湖北医药学院附属人民医院临床医学研究所;2442000 十堰,湖北医药学院附属人民医院神经内科;3442000十堰,湖北医药学院附属人民医院血液内科

王家宁,E-mail：rywjn@vip.163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.04