丹参川芎嗪注射液对比丹参多酚酸盐注射液治疗脑梗死的临床疗效及药物经济学评价

肖洁，胡明

丹参川芎嗪注射液对比丹参多酚酸盐注射液治疗脑梗死的临床疗效及药物经济学评价

肖洁1，胡明1

目的 评价丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐对脑梗死患者的临床疗效及成本效果比。方法 检索CBM、CNKI、VIP和万方数据库查找有关丹参川芎嗪和丹参多酚酸盐治疗脑梗死的临床随机对照试验，检索时间截止到2014年11月，按照纳入与排除标准筛选文献，提取资料，以间接Meta分析的方法系统评价两种药物治疗脑梗死的临床疗效；成本仅指直接成本，包括常规治疗、给药、检查以及住院费。结果 间接Meta分析结果显示，丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐治疗脑梗死的有效率分别为89.25%和85.16%；治疗脑梗死的成本分别是4130.36元和5185.23元；成本效果比分别为46.28和60.89，敏感性分析结果稳定。结论与丹参多酚酸盐注射液相比，在治疗脑梗死方面，丹参川芎嗪注射液可能更具有疗效及经济性优势。

丹参；川芎嗪；丹参多酚酸盐；脑梗死；间接Meta分析

脑梗死是中老年人长期残疾的首要原因[1]，严重危害患者的生存，预防和治疗脑梗死成为人们研究的重点[2]。丹参川芎嗪注射液是丹参素与川芎嗪的单体复合制剂，有抗血小板聚集，改善微循环以及抗心肌缺血和心肌梗死的作用。现有临床试验[3]表明丹参川芎嗪注射液能够改善脑梗死患者神经功能，有效治疗脑梗死。丹参多酚酸盐作为一种新药，可通过抑制脂质过氧化反应，保护抗氧化酶的活性，起到神经保护作用[4,5]。丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐作为常规治疗的辅助药物相对于单独的常规治疗可提高脑梗死患者的有效率，改善血流变学指标或神经功能评分等，但对两者治疗脑梗死的临床疗效进行直接比较的研究较少。为比较两者治疗脑梗死的疗效和经济性，本研究采用间接比较的方法评价丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐的临床疗效，测算成本，计算两种药物的成本效果比。

1　资料和方法

1.1文献检索策略 计算机检索CBM、CNKI、VIP和万方数据库，检索时间均为建库至2014年11月，检索词“丹参川芎嗪+脑梗死/脑梗塞/脑卒中/脑血栓/脑中风/腔隙性脑梗死”，丹参多酚酸盐治疗脑梗死的文献检索策略与丹参川芎嗪相似。

1.2文献纳入排除标准

1.2.1研究类型 研究类型国内公开发表的临床随机对照试验（RCT），不论是否采用盲法或者分配隐藏。

1.2.2研究对象 脑梗死患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2010年）[6]缺血性脑血管病的诊断标准或1995年中华医学会第四届脑血管病学术会议制定的《各类脑血管病诊断要点》[7]诊断标准，经CT或MRI扫描确诊为脑梗死。

1.2.3干预措施 试验组给予丹参多酚酸盐/丹参川芎嗪+常规治疗，给药方案为：①丹参多酚酸盐200 mg，0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液250 ml，ivgtt，qd；②丹参川芎嗪10 ml或15 ml，0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液250 ml，ivgtt，qd；对照组给予常规治疗(不限制给药方案)。疗程14 d。

1.2.4结局指标 结局指标为临床有效率。要求纳入研究根据1995年中华医学会第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[8]对研究对象进行疗效判断并计算有效率。疗效判定标准为：基本痊愈（功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级），显著进步（功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级）进步（功能缺损评分减少18%～45%），无变化（功能缺损评分减少17%左右），恶化（功能缺损评分增多18%以上）。有效率计算公式为：有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）÷总人数

1.2.5排除标准 ①综述性研究；②重复发表的研究；③未能获取全文的研究；④不能提取本研究所需数据的研究。

1.4质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.2推荐的RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，包括：①随机序列产生；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述6项作出“高风险（High Risk）”、“低风险（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判断。由两位评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧由第三方裁决。

1.5统计方法 本研究使用Review Manager 5.2软件进行Meta分析，采用相对危险度（RR）作为效应尺度，并用95%置信区间（CI）表达。

1.6间接比较 间接比较（indirect comparison）[9,10]是指通过干预措施B vs. A和干预措施C vs. A的结果，间接得出B vs. C的相对效果的一种方法。在间接Meta分析中，计数资料采用RR值作为效应指标，通过A方案计算B和C各自的有效率等指标，即RRBC=RRBA/RRCA。为了尽可能消除A方案和B方案之间基线数据的差异，这种方法使用所有A的加权有效率PA=ΣwiPi/Σwi，（其中权重wi等于方差的倒数）乘以RRBA、RRCA，得到B和C各自的有效率PB、PC避免了A的有效率在BA组、CA组间可能存在的差异。

2　结果

2.1文献检索结果 在CBM、CNKI、VIP和万方数据库中，检索到丹参多酚酸盐的文献共61篇查；丹参川芎嗪的文献共129篇。根据文献的纳入和排除标准，排除不符合标准的文献后，丹参多酚酸盐初步纳入21篇，丹参川芎嗪纳入11篇。根据制定的数据编录表提取数据后，最终纳入丹参多酚酸盐的研究7[11-17]篇，丹参川芎嗪的研究6[18-23]篇。纳入文献的基本情况（表1、表2）。

2.2质量评价结果 纳入研究的方法学质量评价见下表2，纳入的研究中有3项未提及随机或者采用的是半随机：焦俊利等[12]按照入院先后分组，余春艳等[21]采用半随机方法分组，米玉霞等[16]采用随机数字表法进行分组，其余的研究均未描述随机分组方法。各研究均未对分配方案隐藏及盲法进行描述。各研究退出/失访人数均为0，结果数据完整。

2.3有效率的Meta分析结果

2.3.1丹参川芎嗪与常规治疗组的Meta分析结果在不限制常规治疗方案的情况下，计算丹参川芎嗪与常规治疗的效应差异，共纳入6篇研究，共有患者539例，其中丹参川芎嗪组272例，常规治疗组267例。

异质性检验中，I2=0%，说明纳入研究无异质性，应用固定效应模型进行合并，Meta分析结果显示合并效应值RR=1.31（95%CI：1.19～1.46，P＜0.00001）（图1），表明丹参川芎嗪与常规治疗有效率差异有统计学意义。

以效应量为横坐标，以其标准误为纵坐标，对纳入的6篇文献的临床有效率绘制漏斗图，见图2。漏斗图显示对称性较好，说明研究结果受到发表偏倚的影响较小。

2.3.2丹参多酚酸盐与常规治疗组的Meta分析结果 在不限制常规治疗方案的情况下，计算丹参多酚酸盐与常规治疗的效应差异，共纳入7篇研究，共有患者780例，其中丹参多酚酸盐组391例，常规治疗组389例。

异质性检验中，I2=0%，说明纳入研究无异质性，应用固定效应模型进行合并，Meta分析结果显示合并效应值RR=1.25（95%CI：1.15～1.35，P＜0.00001）（图3），表明丹参多酚酸盐与常规治疗有效率差异有统计学意义。

以效应量为横坐标，以其标准误为纵坐标，对纳入的7篇文献的临床有效率绘制漏斗图，见图4。漏斗图显示对称性不太好，提示研究结果可能受到发表偏倚的影响。

2.4间接Meta分析结果 计算常规治疗X的加权有效率PX=ΣwiPi/Σwi（其中权重wi等于方差的倒数）。丹参川芎嗪（A）的加权有效率PA=PX*RRAX，丹参多酚酸盐（B）的加权有效率PB=PX*RRBX。本研究采用每个研究的常规治疗组样本量大小作为权重，并与各文献中的常规治疗组有效率相乘[24]，计算得到常规治疗的加权平均有效率为68.13%，丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐的有效率分别为89.25%和85.16%。

表1　纳入研究的基本信息

表2　纳入研究的方法学质量评价

图1　丹参川芎嗪注射液对比常规治疗脑梗死临床有效率Meta分析森林图

图2　丹参川芎嗪注射液对比常规治疗脑梗死临床有效率Meta分析漏斗图

图3　丹参多酚酸盐注射液对比常规治疗脑梗死临床有效率Meta分析森林图

3　成本-效果分析

3.1成本指标及依据 本研究采用全视会视角。成本仅包括直接医疗成本，不计算直接非医疗成本及间接成本。各药物治疗方案的直接医疗成本包括常规治疗费，给药、检查、医疗服务等费用。因纳入研究的文献中常规治疗方案不尽相同，本研究采用中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组撰写的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2010年）[6]为依据，提取其检查项目、常规治疗药物等，参考二甲、三甲医院实际治疗方案，征求临床药学专家意见后确定具体项目。

图4　丹参多酚酸盐注射液对比常规治疗脑梗死临床有效率Meta分析漏斗图

3.2成本测算方法 提取纳入文献的丹参川芎嗪注射液、丹参多酚酸盐注射液给药剂量、疗程等信息，按下列公式计算：常规治疗成本=日均治疗费用×疗程天数；给药成本=日均药费×疗程天数；住院成本=床位费×疗程天数；检查成本＝次均检查费用×检查次数；总成本＝常规治疗成本+给药成本+住院成本+检查成本。若纳入研究的给药方案疗程不同，分别计算不同疗程成本指标。其中药品价格通过药智网[25]进行检索并收集各省市中标信息及价格，统计最高中标价、最低中标价、平均价。常规治疗、检查项目参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》（2010年）[6]，单价参考各省公布的医疗服务项目价格公示，结合国内三甲医院、二甲医院平均价格水平确定。

3.3成本测算

3.3.1疗程计算 基于文献得到，丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐治疗脑梗死疗程为14 d，个别为15 d，基于各文献提取得到的各治疗组的疗程与病例数，计算得到丹参川芎嗪组平均疗程14.21 d，丹参多酚酸盐平均疗程为14.18 d。

3.3.2剂量计算 纳入文献中，丹参川芎嗪组的剂量有10 ml和15 ml，计算得到的剂量为11.9 ml。3.3.3 常规治疗检测项目及费用 以患者入院后行必要常规治疗检测1次计量，项目及费用见表3。

3.3.4常规治疗医疗服务项目及成本 两组方案常规医疗服务项目及费用计算如表4。

3.3.5常规治疗药物及成本 常规药物及费用计算如表5。其中，药物平均中标价通过药智网[25]药品中标数据查询，计算2013～2014年同规格产品的平均中标价。

3.3.6待评价药品及成本 通过药智网[25]药品中标数据（时间范围：2013年1月～2015年6月）查询，选择目前正在执行中的中标价，丹参川芎嗪注射液采用贵州拜特有限公司的产品中标价，丹参多酚酸盐注射液采用上海绿谷制药有限公司的产品中标价，取其最高价、最低价及平均价进行测算。两种待评价药品的成本计算结果见表6。

3.4两种治疗方案总成本 综上，两种治疗方案总成本为常规治疗的成本和待评价药品的成本之和，计算结果见表7。

3.5成本-效果比 基于前述指标，丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐成本－效果分析结果见表8。分析显示，每产生1%的有效率，丹参川芎嗪治疗方案的成本低于丹参多酚酸盐，故丹参川芎嗪更为经济有效。因丹参川芎嗪治疗方案成本更低且效果更优，无需增量成本效果分析[26]。

3.6敏感性分析 基于文献[27-30]及丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐成本数据，分别选用丹参川芎嗪与丹参多酚酸盐有效率95%CI低限、95%CI高限，市场价格最高值，市场价格最低值，以及价格同时下降15%等11种情形进行单因素敏感性分析，并与基线水平进行比较。各因素变动结果见表9。敏感性分析结果见图5。图5显示，当上述因素向可能引起结果变化的方向变动时，原CER分析结果仍然稳定。

表3　脑梗死常规治疗项目及费用

表4　脑梗死常规治疗项目及费用

表5　脑梗死常规治疗药物及费用

表6　丹参川芎嗪注射液与丹参多酚酸盐注射液药物费用

4　讨论

4.1临床疗效评价 本研究采用间接Meta分析方法，对两种药物治疗方案分别与常规治疗方案比较研究的文献，在尽可能保持其它条件一致的前提下进行间接比较。综合文献提取的数据间接比较结果显示，丹参川芎嗪治疗脑梗死的有效率高于丹参多酚酸盐，提示相对于丹参多酚酸盐，丹参川芎嗪治疗脑梗死临床疗效更优。由于纳入研究文献的局限性，还应进行大规模、高质量的随机对照试验，进一步验证。

4.2药物经济学评价 目前中成药治疗脑梗死的药物经济学研究尚未见开展，本研究基于脑梗死临床治疗指南及脑梗死临床实践情况，确定脑梗死常规治疗方案并测算治疗费用，结合两种药物价格测算，计算得到脑梗死药物治疗方案的总体费用。测算显示，每产生1%的有效率，丹参川芎嗪治疗方案的成本低于丹参多酚酸盐，显示丹参川芎嗪药物经济性更优。敏感性分析结果稳定。该结果主要基于文献数据及治疗方案估计测算，基于随机临床试验或实际临床试验的药物经济学评价研究也有待开展，以进一步验证结果。

4.3药物安全性 丹参川芎嗪组纳入的6篇文献中，有4篇未提及不良反应，2篇没有发生不良反应，丹参多酚酸盐组纳入的7篇文献中，5篇未提及不良反应，1篇未发生不良反应，1篇试验组70例发生1例不良反应。整体不良反应率较低，更完善的安全性评价有待进一步研究。

丹参川芎嗪注射液能通过降低肌体溶血磷酸酯（LPA）的生成，抑制血小板P选择素（CD62p）的表达，进一步减少和预防血栓形成，改善病变部位及周围微循环和脑血流供应，促进患者神经功能的恢复，有利于预后[31]。本研究采用基于Meta分析的间接比较和药物经济学评价，研究显示相对于常规治疗以及丹参多酚酸盐治疗方案，丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死可能具有更高的有效性和经济性。

表7　丹参川芎嗪注射液与丹参多酚酸盐注射液治疗脑梗死的总费用

治疗方案成本（C，元）成本效果比（CER）效果（E，%）丹参川芎嗪注射液4156.989.2546.58丹参多酚酸盐注射液5185.2385.1660.89

图5　丹参川芎嗪注射液与丹参多酚酸盐注射液治疗脑梗死的CER的敏感性分析

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本文编辑：翁鸿，田国祥

Clinical efficacy and pharmacoeconomic evaluation of danshen chuanxiongqin injection versus salvianolate injection for cerebral infarction

XIAO Jie*, HU Ming.
*West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu, 610041, China.

HU Ming, E-mail: huming@scu.edu.cn

Objective To investigate cost-effectiveness ratio and clinical efficacy of danshen chuanxiongqin injection versus Salvianolate injection for cerebral infarction. Methods We searched databases (up to November, 2014) including CBM, CNKI, VIP, and Wanfang for the randomized controlled trials (RCTs) of comparison between danshen chuanxiongqin injection and Salvianolate injection. Literatures were screened based on inclusion and exclusion criteria, then information were extracted. Clinical efficacy of the two drugs was evaluated by indirect meta-analysis. Direct cost included the cost of conventional treatment, drug, examination and hospitalization expenses. Results Based on result of indirect meta-analysis, the success rates were 89.25% for danshen Chuanxiongqin injection and 85.16% for Salvianolate injection, while the costs were 4130.36 and 5185.23 CNY, respectively. The cost-effectiveness ratio of two drugs were 46.28 and 60.89. And the results of sensitivity analysis were stable. Conclusion Compared to Salvianolate injection, Danshen Chuanxiongqin injection was probably more eutherapeutic and cost-effective for cerebral infarction.

Salvia; ligustrazine; Salvianolate; Cerebral infarction; Indirect meta-analysis

R743.33

A

1674-4055(2016)10-1171-06

1610041 成都,四川大学华西药学院

胡明,E-mail：huming@scu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.06

1.3数据提取 运用Microsoft Excel 2007软件创建数据提取表，记录和第一作者及发表时间，并收集以下三个方面的数据：(1)受试对象：样本量、各组人数、年龄、性别；(2)干预措施：基础治疗、剂量、用法、疗程；(3)研究结果：有效例数。