MMP-9与急性STEMI患者介入治疗近期ISR的关联性研究

陈小节，严金川，丁 澍，李 璇，孙 涛

(江苏大学附属医院心内科，江苏镇江 212001)



论著·临床研究 doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.28.017

MMP-9与急性STEMI患者介入治疗近期ISR的关联性研究

陈小节，严金川，丁 澍，李 璇，孙 涛

(江苏大学附属医院心内科，江苏镇江 212001)

[摘要] 目的 观察基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗并置入药物涂层支架的患者近期支架内再狭窄(ISR)的关系。方法 选择2010年3月至2013年3月在该院接受介入治疗的STEMI患者210例为观察对象，按照是否发生ISR，分为ISR组33例与无ISR组177例，测量并比较两组外弹力膜横截面面积、斑块面积、最小管腔面积及内膜增生面积；术前及随访时均检测MMP-9水平。结果 ISR组患者MMP-9水平在随访节点明显高于非ISR组，ROC曲线分析发现，以MMP-9≥2.425 ng/mL为诊断分界值预测ISR的发生，其曲线下面积(AUC)为0.834(95%CI：0.745～0.923)，敏感度0.697，特异性0.915，约登指数0.612，具有较好的诊断价值。MMP-9升高的患者外弹力膜横截面积、内膜增生面积及斑块面积大于不升高患者，而最小管腔面积低于不升高患者，差异有统计学意义(P<0．05)。结论 PCI术后ISR患者MMP-9水平较术前升高，监测MMP-9水平对PCI术后ISR有一定的预测作用。

基质金属蛋白酶-9；ROC曲线；急性ST段抬高性心肌梗死；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；支架内再狭窄

[Abstract] Objective To observe the relationship between MMP-9 and the recent incidence of ISR of the acute STEMI patients who received PCI treatment and drug-eluting stents.Methods From March 2010 to March 2013,210 STEMI patients who received PCI treatment were collected，according to the occurrence of ISR whether or not，these patients were divided into ISR group(33 cases)and non-ISR group(177 cases).Before the treatment and after the six-mouth(or the occurrence of ISR),the external elastic membrane cross-sectional area,plaque area,minimum lumen area,intimal hyperplasia area and serumal level of MMP-9 were measured and compared.Results Six-mouth after PCI(or at the occurrence of ISR)，serumal level of MMP-9 of ISR group patients were higher than before PCI treatment,and also higher than non-ISR group.ROC curve analysis found that take MMP-9≥2.425 ng/mL as cut-off value to predict the occurrence of ISR,the area under the curve(AUC)was 0.834(95%CI:0.745 to 0.923),the sensitivity was 0.697,specificity was 0.915,Youden index was 0.612,it was provided with better diagnostic value.Patients with higher serumal level of MMP-9 also had a higher level of external elastic membrane cross-sectional area,plaque area and intimal hyperplasia area,a lower level of minimum lumen area,compared with the patients with lower serumal level of MMP-9(P<0.05).Conclusion The level of MMP-9 in patients with ISR after PCI was higher than that before operation,monitoring the level of MMP-9 had a certain predictive effect on ISR after PCI.

经皮冠状动脉介入(PCI)治疗是急性心肌梗死患者尽早获得血运重建的最有效方法，极大地提高了急性心肌梗死患者的生存率、预后及生存质量。然而，PCI术后发生支架内再狭窄(instent restenosis，ISR)可导致冠状动脉缺血重新加重，降低PCI治疗的效果，因此，早期筛查，发现ISR十分重要。冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)是诊断ISR的有效方法，但CAG是有创的检查，费用较高，临床需要有比较简便易行的方法来判断是否进行CAG检查。国外研究证实，平滑肌的移行与增殖所致的内膜增生是ISR发生的主要机制之一[1]，其中，系列的神经-内分泌因素介导的炎性反应扮演了重要的角色[2]。基质金属蛋白酶(matrix metallopeptidase，MMP)是重要的炎症因子，为了研究探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与ISR发生的关系，研究人员对接受PCI治疗的急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者进行了一系列的研究、随访，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年3月至2013年3月在本院住院接受PCI治疗并植入药物洗脱支架的急性STEMI患者为观察对象，随访观察1年，210例观察对象完成随访，按照是否发生ISR，分为ISR组33例与无ISR组177例。患者常规进行危险因素调查，生化检查，排除进行或拟进行冠状动脉旁路移植的患者，无风湿性、先天性、继发性心脏病，治疗前无严重感染，肝肾功能正常，未发现恶性肿瘤、自身免疫性疾病、脑血管、外周血管病变，短期内未接受重大手术。两组患者一般资料差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者一般情况比较±s)

LAD:左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉。

1.2 诊断标准

1.2.1 STEMI的诊断 STEMI以2010版急性STEMI诊断和治疗指南[3]为标准：心脏生物标志物超过正常上限、出现心肌缺血临床症状、心电图出现新的心肌缺血变化；影像学(超声、造影等)证据提示有新出现的心肌活性丧失(或者局灶性的室壁运动异常)区域。

1.2.2 ISR的诊断 患者均被告知在PCI术后，若出现心绞痛即行CAG及血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)检查，无症状则6个月后进行检查，ISR按照N Engl J Med 1997年的标准[4]进行诊断。根据检查结果，ISR患者33例，共40个病变，其中，心绞痛患者18例；未发生ISR的患者177例，病变229个。

1.3 CAG及IVUS方法及数据 造影仪器采用美国GE Medical system公司数字减影血管造影机(GEINOVA2000型号)；IVUS仪采用美国Boston Scientific公司ilab血管内超声仪，超声导管采用美国Boston Scientific公司的Atlantis T M SR Pro，3.6 F×135 cm，频率40 MHz，测量参数分析参照美国心脏病学会(AHA)和欧洲心脏病协会(ESC)关于冠状动脉血管内超声检测指南(2001年)[5]。对支架内狭窄部位及远近段各10 mm位置重复3次测量，自动测算外弹力膜内横截面积、最小管腔面积、内膜增生面积、斑块面积。

1.4 标本的采集及检查 所有患者入院即床旁抽静脉血，肝素抗凝，1 000 r/min，离心15 min，-20 ℃保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法测定血MMP-9水平，试剂盒采用深圳晶美公司产品，按试剂盒说明书进行标本检测，光密度值测定采用全自动酶联检测仪(购自美国Bio-Rad公司，型号MODEL)，依标准曲线进行样品浓度测定。半年后随访时CAG及IVUS检查前清晨抽血，检测方法步骤同前。

2 结 果

2.1 两组患者MMP-9的比较 两组患者在入院时MMP-9水平相当(P>0.05)；随访时，ISR组患者的MMP-9水平高于非ISR组，也高于ISR组患者入院时，差异有统计学意义(P<0.05)；非ISR组两次检查差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 不同组别患者不同时期MMP-9的比较

2.2 随访时MMP-9水平的ROC曲线分析 对MMP-9水平与发生ISR的关系，采用SPSS软件描绘ROC曲线，分析表明,以MMP-9≥2.425 ng/mL为诊断分界值预测ISR的发生，其曲线下面积(AUC)为0.834(95%CI：0.745～0.923)，敏感度0.697，特异性0.915，约登指数0.612，具有较好的诊断价值。

图1 MMP-9水平与发生ISR的ROC曲线

2.3 随访时IVUS结果比较 两组患者在随访时IVUS可以发现ISR组患者的ISR组的外弹力膜横截面积、内膜增生面积及斑块面积大于非ISR组，而最小管腔面积低于非ISR组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 再次造影时IVUS结果的比较

2.4 IVUS各报表与MMP-9水平关系 将两组患者按照MMP-9≥2.425 ng/mL进行分类，分为升高组与不升高组，对两组患者IVUS结果(弹力膜横截面积、内膜增生面积、斑块面积、最小管腔面积)进行比较，升高组患者的外弹力膜横截面积、内膜增生面积及斑块面积大于不升高组，而最小管腔面积低于不升高组，差异有统计学意义(P<0．05)，见表4。

表4 IVUS结果依MMP-9水平分类后的比较

3 讨 论

近年来，我国冠心病的发病率不断升高，心血管疾病死亡率持续位居各种疾病病死率的首位[6]，STEMI是常见的心血管疾病，本研究针对STEMI展开研究。自1977年,Gmntzig等[7]成功开展第1例经皮腔内成形术(PTCA)以来，PCI已广泛应用于冠心病的治疗，其中支架植入的比例超过90%[8]，ISR也逐渐成为支架植入后治疗的重要内容。通常认为ISR发生在支架植入后半年至9个月，国内报道，CAG检查可见其管腔净丢失率超过一半[9]。

国内外研究资料表明，PTCA术后发生再狭窄的比例在30%～50%，金属裸支架植入后发生再狭窄的比例在20%～30%[10]，国内研究报道约为24%左右[11],使用药物涂层支架后发生再狭窄的比例可以控制在10%以下[12]，本研究中ISR的发生率在15%，大致接近这一水平，总体来说，ISR一直没有完全有效的控制方法。

在PCI的各个操作过程中及支架的安放对血管的损伤，机体对支架的排斥反应，不可避免的出现二次炎性反应[13]，导致血栓形成，Drachman等[14]认为内皮损伤、血小板和白细胞间的相互作用、炎性介质对支架安放后的炎性反应形成起到重要的作用，ISR本质是机体在冠状动脉损伤后的过度愈合反应，是多个炎症因子综合作用的结果。

MMP是重要的炎症因子，为糖蛋白的一种，被认为是参与细胞外基质(ECM)降解的最重要的一类蛋白酶，可由中性粒、单核、血管内皮、平滑肌等多种细胞分泌，MMP-9与心血管疾病关系密切，参与到冠状动脉粥样硬化、AMI、严重心功能衰竭等疾病中[15]。

国外研究发现[16]患者在PCI治疗后，发生ISR可以引起血清MMP-9升高。PCI治疗对血管壁的机械性损伤无从避免，损伤后修复反应必然发生，MMP-9作为重要的炎症因子，其动态平衡与血管内膜的损伤后修复密切相关，平衡一旦被打破，MMP升高、血管壁支架结构重建[17]，出现缩窄性的动脉重构，管腔再度出现狭窄。临床学者还有观点认为MMP升高后，分解血管内膜弹性层，导致平滑肌细胞自中层转移到内膜并增殖，ECM堆积，导致管腔狭窄。大规模的临床研究及Meta分析也认为ISR与MMP存在明显的关联[18]，国内有学者[19]研究认为炎症贯穿了ISR的整个过程，提出在ISR的预防中使用免疫抑制类药物抑制炎性反应或MMP抑制剂。

本研究中，患者在接受PCI之前，不同组别的MMP-9水平相当，术后MMP-9水平升高，ISR组患者比较非ISR组患者升高更为明显，提示MMP-9与ISR的发生之间存在明显关联性，采用ROC曲线分析MMP-9的水平与狭窄的关系可见，MMP-9的水平对预测ISR有较好的敏感性与特异性，按ROC曲线分析取得的临界值进行回顾性分析，MMP-9的水平高的患者管腔狭窄程度也高。据此研究人员认为，MMP-9的水平能够在一定程度上预测ISR的发生，具有一定的临床应用价值。当然，ISR的诊断金标准是CAG等有创性检查，但是此类检查具有创伤性、费用高，不利于随访的进行，监测血清MMP-9的水平来预测ISR的发生，可操作性较强，具有相当大的推广价值。

[1]Mintz GS.Features and parameters of drug-eluting stent deployment discoverable by intravascular ultrasound[J].Am J Cardiol，2007,100(8):26-35.

[2]Mitra AK,Agrawal DK.In stent restenosis:bane of the stent era[J].J Clin Pathol,2006,59(3):232-239.

[3]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2010,38(8):675-690.

[4]Suzuki Y,Lyons JK,Yeung AC,et al.The porcine restenosis model using Thermal Balloon Injury:comparison with the model by coronary stenting[J].J Invasive Cardiol,2008,20(3):142-146.

[5]彭建军.美国心脏病学会关于血管内超声采集、测量和报告标准的临床专家协约文件简介[J].中国医药导刊,2002,4(2):89-92.

[6]卫生部心血管疾病防治研究中心.中国心血管病报告2007[M].北京：中国大百科全书出版社，2008.

[7]Gruntzig AR,Senning A,Siegenthaler WE.Nonoperativedilatation of coronary-artery stenosis:percutaneous transluminal coronary angioplasty[J].N Engl J Med,1979,301(2):61-68.

[8]吴淼,蒋学俊,文英,等.冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗后再次冠状动脉血运重建的影响因素分析[J].武汉大学学报(医学版),2014,35(3):414-417.

[9]王一平，谭华炳，贺琴．冠状动脉支架内再狭窄机制及防治研究进展[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2009，7(9)：1078-1079.

[10]Sprague EA．In vivo cardiovascular assays for drug discovery：evolution of the drug-eluting stent[J]．CurrOpinInvestigDrugs，2007，8(3)：219-225．

[11]刘丽,黄从新,杨波等.冠心病支架植入术后胸痛原因及再狭窄相关因素分析[J].武汉大学学报(医学版),2006,27(3):409-411.

[12]Philippe F,Dibie A,Larrazet F,et al.Drug eluting stents:from evidence based medicine to clinical practice[J].Ann Cardiol Angeiol(Paris)，2005，54(4)：201-211.

[13]孙瑞玥,胡秋善,郑伟等.急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗术前强化他汀治疗对其高敏C反应蛋白和N末端前体脑钠肽的影响[J].武汉大学学报(医学版),2014,35(2):289-291.

[14]Drachman DE,Simon DI.Inflammation as a mechanism and therapeutic target for in-stent restenosis[J].Curr Atheroscler Rep,2005,7(1):44-49.

[15]Bonello L，De Labriolle A，Lemesle G，et al.Intravascular ultrasound-guided percutaneous coronaryinterventions in contemporary practice[J].Arch Cardiovasc Dis，2009，102(2)：143-151.

[16]Katsaros KM,Kastl SP,Zorn G，et al．Increased restenosis rate after implantation of drug-eluting stents in patients with elevated serum activity of matrix metalloproteinase-2 and -9[J]．JACC Cardiovasc Interv，2010，3(1)：90-97．

[17]Jones GT，Tarr GP，Phillips LV，et al.Active matrix metalloproteinases 3 and 9 are independently associated with coronary artery in-stent restenosis[J].Atherosclerosis，2009，207(2)：603-607．

[18]云霞,吴黎明,王芬珍,等.基质金属蛋白酶与心血管疾病[J].医学综述,2008,14(7):1063-1065.

[19]韩健,郭富强.经皮腔内血管成形术后再狭窄的炎症预测因子[J].介入放射学杂志,2009,18(11):876-879.

The relationship between MMP-9 and the recent incidence of ISR of the acute STEMI patients who received PCI treatment

ChenXiaojie，YanJinchuan，DingPeng，LiXuan,SunTao

(DepartmentofCardiovascular,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212001,China)

matrix metalloproteinase -9;ROC curve;acute STEMI;angioplasty,transluminal,percutaneous coronary;in stert restenosis

陈小节(1967-)，副主任医师，硕士，主要从事冠心病介入治疗的相关研究。

R541.4

A

1671-8348(2016)28-3940-03

2016-06-11

2016-07-20)