时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较

董凤勇

摘要：时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，即当其血药浓度高于MIC时，其杀菌效应便达到了饱和状态，即使继续增加血药浓度，其杀菌效应不会相应增加。这类药物主要包括β-内酰胺类、大环内酯类（阿奇霉素除外）、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、万古霉素、氯林可霉素与氟胞嘧啶类等[1]。使用此类药物时，采取多次给药或持续静脉给药方案，可能会取得更好的疗效。浓度依赖性抗菌药物是指抗菌药物的抗菌效应主要取决于其血药浓度高于MIC，具有浓度依赖性，即药物峰值浓度越高于MIC，其对致病菌的作用越强，作用速度也就越快。这类药物主要包括甲硝唑、氨基糖苷类、喹诺酮类等[2]。使用此类药物时，每日单次足量给药可有效提高抗菌疗效，同时可有效防止耐药菌株的产生、延长抗菌药物后效应（PAE）、降低毒性。

关键词：时间依赖性；浓度依赖性；抗菌药物

随着对药效动力学（Pharmacodynamics，PD）和药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究的进一步深入，研究者发现抗菌药物的抗菌疗效不仅取决于MIC，同时也与其药代动力学特点及PAE等密切有关。根据PK/PD特征，可将目前临床上应用的抗菌药物分为2类：时间依赖性抗菌药物（Time-dependent killers）和浓度依赖性抗菌药物 （Concentration-dependent killers）。这种分类方法与临床用药疗效、药物毒性的大小及用量用法的改变密切相关，同时对于指导临床上合理应用某些抗菌药物具有重要的临床意义。

1 抗菌药物后效应（PAE）

PAE系指抗菌药物与其敏感致病菌短暂接触后，即使当其药物浓度下降到低于MIC或消除后，该致病菌仍受到持续抑制生长的效应。PAE在不同药物、不同细菌持续时间有很大差异，其持续作用时间长短主要取决于抗菌药物的作用机制，同时还受抗菌药物浓度、作用时间等因素影响。近年来研究表明，人体内抗菌药物的PAE 具有在亚 MIC 时的抑菌作用，即经相应抗菌药物作用后，WBC对敏感致病菌的杀菌作用增强（即抗菌药物后白细胞增效作用，PAME），因此人体内 PAE时间明显长于体外 PAE。临床应用抗菌药物时，其给药间隔应该是血药浓度超过 MIC 的时间加上 PAE 的持续时间，这比仅仅参照药代动力学参数设计出的给药方案更为合理，同时也是区分浓度依赖性、时间依赖性抗菌药物重要基石[3]。

2 时间依赖性抗菌药物

时间依赖性抗菌药物特点是：①当药物浓度高于4倍MIC后，PAE和MIC均达到最大值，其抑菌作用并不随着药物浓度的升高而出现显著的增强，而其抗菌效应主要取决于血药浓度超过 MIC 的时间。②无首次接触效应，当药物浓度低于MIC时，不能有效的抑制细菌生长，浓度达到MIC时，才有效的杀灭细菌。③仅有较弱的 PAE 或无 PAE。

除第四代头孢菌素与碳青霉烯类外，β-内酰胺类药物如头孢曲松、头孢地嗪、头孢唑啉、头孢他啶及头孢噻肟等都为典型的时间依赖性药物，这类药物多无PAE或PAE较弱。例如，头孢曲松、头孢地嗪的半衰期>7h，给药1～2g/次，血药浓度超过其敏感菌MIC的时间可持续12h以上。因此1d内给药1～2次即可达到满意的临床疗效。对于半衰期相对较短的药物（如头孢他啶、头孢唑啉及头孢噻肟等，半衰期为1～2h）来说，一般24h内给药3次即可。也有研究表明，使用头孢他啶微泵持续静脉给药[4]可能会取得较好的疗效。虽然碳青霉烯类（如美罗培南）半衰期只有1h，但这类药物有较为显著的抗菌药物后效应 （PAE），且在亚抑菌浓度时仍有一定的抗菌作用。因此，也有人主张24h内给药3次。青霉素类、半合成青霉素类及其他头孢菌素类抗菌药物的半衰期不到1h，在常规剂量下，一天内给药2～3次时，其血药浓度超过MIC的时间不到50%，所以，24h内应用药4～6次。而对于半衰期较长头孢三嗪，每日给药1次后，24h内其血药浓度大于MIC，因此，在时间依赖性抗菌药物中，头孢三嗪可给药1次/d。其他第三代头孢菌素虽然对铜绿假单胞菌无PAE作用，但有关研究表明，缩短给药间隔往往可取的较好效果。而对于万古霉素，因其肝肾毒性较大，又属于时间依赖型杀菌剂，所以临床上主要用于针对多重耐药的甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，并常常采取持续静脉缓慢滴注或小计量多次给药。

时间依赖性抗菌药物在多项药动学参数中表明，T>MIC与细菌清除率具有最密切的相关性，若T>MIC的时间高于给药间隔的40%，则细菌清除率高于80%，实验动物模型存活率高达90%～100%[5]。因此，科学、合理地应用时间依赖性抗菌药物，关键取决于敏感菌暴露于其相应抗菌药物的时间。临床上，用药后24h内有40%～60%的时间体内血药浓度超过敏感菌MIC时可达最佳疗效，往往需每日多次给药方才能达到此目的。对于高MIC的病原菌，甚至可采用微泵持续静脉给药的方法，例如使用较大剂量青霉素持续静脉泵注可有效治疗肺炎链球菌感染（包括对青霉素耐药株的感染）。但是随意延长给药间隔无法保证有效的抑菌效应，甚至可使药物浓度长期维持在亚致死量，这样既不能达到抑菌效果，反而会使其对菌株产生选择性，导致耐药菌株的产生。

3 浓度依赖性抗菌药物

浓度依赖性抗菌药物特点是：①抗菌药物的抗菌效应随血液中药物浓度的升高而增强，当血药浓度达到8～10倍的MIC时，可以达到最大的杀菌效应。②有首次接触效应。③有较显著的 PAE。④当血药浓度低于 MIC 时，对致病菌仍有一定的抑菌作用。

峰值浓度（Cmax）/MIC比值是浓度依赖性抗菌药物疗效的关键性药效指标，常用于评价浓度依赖性抗菌药物的疗效。当氨基糖苷类药物的Cmax/MIC为8～10倍时，临床疗效可达90%。对于大多数氨基糖苷类药物，将每日剂量集中1次使用，方可达到较为理想的Cmax/MIC[6]。目前，国内外对氨基糖苷类药物的给药方案进行了大胆创新改进，以前通常常将日剂量分多次给药，现推荐日剂量单次给药，而PAE正是这种新给药模式的重要依据之一。由于氨基糖苷类药物的抗菌效应和PAE都呈浓度依赖性，日剂量单次给药可提高药物峰浓度，又可显著降低药物谷浓度及其在体内蓄积。大量的临床研究表明，这种新方案可显著提高疗效，并且降低其耳、肾毒性[7]。对于喹诺酮类抗菌药物，虽然日剂量单次给药方法也可能提高疗效，但与氨基糖苷类抗菌药物相比，其毒性的浓度依赖性更为显著，所以应用高剂量喹诺酮类药物时，更容易产生中枢神经系统副作用。例如左氧氟沙星日剂量单次给药与2次给药相比疗效相差不大，但前者引起副作用风险相对较大。故对于喹诺酮类药物，除半衰期很长的药物外，目前均不提倡日剂量单次给药，而最佳的给药方案是采用分次给药或联合应用其他抗生素。

因此，浓度依赖性抗菌药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向每日单次疗法。而又因为药物毒性与峰值浓度相关，故1次/d给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性。

4 讨论

近年来，有关浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物的理论已经得到临床验证，但在这方面的研究工作仍有许多不足。大家都不能绝对化地对待任何一种新的观念。即使是浓度依赖性药物，延长MIC时间疗效也会相应的提高，其原因是复杂的。期待进一步地研究做出一些符合循证医学理论的临床验证。

参考文献：

[1]Craig WA.Anitimicrobial resistance issues of the future[J].Diagn Microbiol Infect Dis，1996，25（4）：213.

[2]薛冰.抗菌药物药效学参数与给药方案的制定[J].国外医药抗生素分册，1995，16（4）：283.

[3]李运景.时间依赖性抗菌药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化[J].中国现代药物应用，2002，2（24）：72.

[4]王芳芳，王晓源.根据药效学分析小剂量头孢他啶微泵给药的可行性[J].医学综述，2006，12（7）：423.

[5]Craig WA，Andes D.Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofantibiotics in otitis media[J].Pediatr Infect Dis J，1996，15（3）：255.

[6]张歆刚，刘又宁，王睿.丁胺卡那霉素日剂量单次与分两次给药方案的体内药效及毒性比较[J].中华医学杂志，2002，82（5）：356.

[7]Gilbert DN.Once-daily aminoglycoside therapy[J].AntimicrobAgents Chemother，1991，35（3）：399.

编辑/赵恒德